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发布时间：2021-11-26
版权归属原文（原创 2021-11-25 CMDE 中国器审）
为减少器械与血管之间的摩擦，润滑涂层已广泛用于血管内导管、导丝和输送系统等血管介入器械表面。润滑涂层在血管介入器械的应用可以改善介入器械表面生物相容性、减少对血管壁的损伤、降低介入过程对血液层流动的干扰，使介入器械更好地通过迂曲血管部位并降低手术的难度。但是在某些情况下，涂层可能会自器械表面分离从而导致不良事件发生。近年相继有报道关注涂层剥落，其危害包括患者体内涂层碎片的残留，局部组织反应和血栓形成，甚至包括肺、心肌栓塞、栓塞性中风、组织坏死和死亡等严重不良事件[1-4]。
介入导丝、导管及输送系统在临床使用时通常会在血管中来回移动从而准确到达病变部位，其润滑涂层的稳定性贯穿产品整个生命周期，也是产品安全性、有效性评价技术审评重点关注内容之一。本文将从器械描述、性能验证、技术要求、涂层工艺及有效期验证、说明书及标签这几个方面进行梳理。
一、器械描述
除了该类产品常见申报资料中的器械描述之外，应明确产品是否含有涂层，并提交涂层所有相关信息。涂层信息主要包括涂层成分、涂层特征（例如亲水或疏水）、涂层在器械上的位置（例如近端或远端）及涂层长度、涂层涂覆方式及涂覆过程所用试剂。在与同类产品比较时应提交关于涂层上述特性的比较。
一般来说，涂层成分应为有长期医疗器械安全应用史的化学物质，若未能提交医疗器械安全应用史，应对涂层进行全面的化学表征分析及毒理学评价。涂层成分通常包含涂层、溶剂以及交联剂等，涂层成分如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺等通常为高分子聚合物，建议在原材料质量控制标准中明确涂层材料聚合物的单体残留，提供供应商出具的红外光谱等测试证明。
带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统产品通常与特定尺寸的辅助器械一起使用，尺寸不匹配可能会导致涂层损坏和不良事件，建议明确配合使用产品的尺寸信息。
涂层通常是为特定用途而设计、标记和指示的。用于外周血管系统器械的涂层和性能可能与用于神经血管系统的器械不同。如果没有相关安全性的信息，建议考虑在适用范围增加“涂层器械的安全性和有效性在xx血管区域尚未确定”的说明。
二、性能研究
带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统，应对涂层的润滑性能及稳定性能进行验证。建议在模拟使用后评估涂层的稳定性，稳定性能的验证可与微粒污染性能进行联合评价。若适用，建议明确涂层与所测微粒成分的相关性。产品的润滑性和涂层稳定性是一对相互制约的平衡关系，设计时对于涂层性质、结合方式、涂覆厚度均应予以考量，技术审评宜对润滑性和涂层稳定性两方面通过涂层厚度进行闭环分析。
1.涂层润滑性能
植介入产品涂层的引入是为减少产品在血管内的摩擦，评估摩擦力和摩擦系数大小是常用评价润滑性能的指标。关于血管介入产品摩擦系数测试尚无专门标准，可参考《YY/T1536-2017非血管内导管表面滑动性能评价用标准试验模型》并结合导丝/导管本身特性进行试验及评价，样本量应有统计学考虑，摩擦系数测试结果应稳定且具有复现性。此外，由于涂层改变了产品表面的亲水性能，接触角测试也不失为一种直观的性能验证[5]。
在模拟使用过程，通常会对介入产品的推送和回撤性能进行评估，该性能项目中推送力的分析也可对涂层润滑性能提供一定的支持依据。
2.涂层均匀性
介入导丝、导管及输送系统润滑涂层厚度通常约几个微米左右，采用浸渍或喷涂工艺。涂层均匀性也是确保涂层安全有效性的重要评价参数。常见评估方式除了外观检测表面均匀光滑无毛刺无脱落外，还有通过千分尺测厚度、涂层表面质量测定、刚果红染色检测、扫描电镜观察等评价涂层的均匀性。目前尚无统一标准对涂层均一性进行验证，随着技术发展评价方法也宜与时俱进。
3.涂层牢固度
目前尚无标准的方法进行涂层牢固度评价。由于使用环境液体浸泡及使用过程中的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，建议在模拟使用前后评估涂层的稳定性，稳定性能的验证可与微粒污染性能进行联合评价。常见方法包括在模拟使用后通过染料染色检测涂层完整性；通过在模型中进行模拟使用获得微粒测试的结果来评价涂层剥落情况，包括不同粒径范围的微粒计数；针对微粒成分，可通过一定过滤孔径的滤网，收集过滤物并对成分进行分析。
除上述润滑性能、均匀性及涂层牢固度外，还建议考虑涂层是否改变导管类产品的水合性。
生物学评价中应对涂层成分、涂覆过程工艺残留物进行详细说明，在生物试验制样描述应明确样品制备是否涵盖涂层部分。
三、技术要求
应在技术要求中明确涂层信息内容，包括涂层成分、涂层类型及长度等信息。
带有润滑涂层的介入产品，其化学性能的评价目前仍主要参考GB/T 14233.1—2008《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》的测试方法以及GB 19335—2016《一次性使用血路产品 通用技术条件》中化学五项指标要求[6]。由于涂层物质导致化学性能中还原物质、紫外吸光度等项目检测结果异常时，可不在技术要求中对终产品进行相关化学性能要求,但要在性能验证资料中给出证据，比如确认其化学性能试验结果是否受到涂层的干扰，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据进行综合评价。
此外，根据不同涂层材料的特性和用途，可针对涂层特殊性能增加相关的技术要求项目。
四、涂层工艺验证
在工艺验证中，建议对涂层的固化方式进行阐述，并对影响涂层固化效果的工艺参数进行评估。常见的固化影响参数包括产品表面清洁度、环境湿度、溶液粘度等，对于光固化涂层，还应评价紫外线能量；而浸渍参数通常考虑浸提速度、固化时粘转速度、底层及表层固化时间等。应经过工艺验证得出最适条件的参数[7]。
五、货架有效期验证
由于涂层成分独特的物理化学性能，需明确灭菌方式及加速老化条件是否会对涂层产生影响。在货架有效期验证时，建议对加速老化或者实时老化后产品性能验证项目增加涂层相关性能的评价，从而保证在器械在货架有效期内涂层的安全有效性。
六、说明书及标签
带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统产品，建议针对涂层增加相关警告、明确相关注意事项及准备步骤，并对可能的不良事件进行预警。可参考FDA发布的《带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统——标签标识要求》指南，在说明书及标签中增加相关警示内容[8]。
总结
在审评过程中宜根据临床使用部位解剖特点及使用过程等具体情况对器械润滑涂层的脱落风险进行不同考虑。比如用于输送经导管主动脉瓣膜的导丝，由于在大血管内较易通过，其涂层脱落的风险相对较低，而用于迂曲冠状动脉及神经血管的导丝以及用于狭窄病变的血管内器械，在反复通过狭窄迂曲血管的使用过程造成涂层摩擦脱落的风险可能相对较高，因而在涂层耐久性评价时确定的评价方法及标准也宜分别考虑。对于已上市含润滑涂层的血管内器械，涂层成分及涂覆方式发生改变时建议进行许可事项变更。
总之，润滑涂层安全有效性是心血管介入器械产品安全有效性的重要部分，只有从各相关方面都进行关注并设置具体的考量点，才能将涂层带来的风险降至最低。
参考文献：
[1] Fealey ME, Edwards WD, Giannini C, et al. Complications of endovascular polymers associated with vascular introducer sheaths and metallic coils in 3 patients, with literature review. Am J Surg Pathol. 2008,32:1310–1316.
[2] Allan RW, Alnuaimat H, Edwards WD, et al. Embolization of hydrophilic catheter coating to the lungs: report of a case mimicking granulomatous vasculitis. Am J Clin Pathol. 2009, 132:794–797.
[3] Mehta RI, Mehta RI, Choi JM, Mukherjee A, Castellani RJ. Hydrophilic polymer embolism and associated vasculopathy of the lung: prevalence in a retrospective autopsy study. Hum Pathol. 2015, 46:191–201.
[4] Mehta RI, Mehta RI, Chun Y. Hydrophilic polymer embolism: an underrecognized iatrogenic cause of ischemia, inflammation, and coagulopathy. Hum Pathol. 2015,46:488–489.
[5] 赵兵,刘晓红,袁婷.介入导丝表面亲水润滑处理研究进展[J]. 中国医疗器械杂志,2015,39:44-47.
[6] 李业,杨贺,方菁嶷,等.医用导管聚合物亲水润滑涂层研究进展[J].中国医疗器械杂志,2021,45:57-61.
[7] 罗婷,牛猛，曾延华，等.管腔内介入导丝制作技术与临床现状[J].介入放射学杂志 2018,27:489-493.
[8] US Food and Drug Administration.Intravascular Catheters, Wires, and Delivery Systems with Lubricious Coatings-Labeling Considerations. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff.2019-10. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/intravascular-catheters-wires-and-delivery-systems-lubricious-coatings-labeling-considerations
审评三部 许耘 程茂波 供稿
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