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发布时间：2018-05-17
版权归属原文（原创 2018-05-17 CMDE 中国器审）
编者按
近日，FDA批准了阿斯利康公司的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼（商品名：泰瑞沙）可用于一线治疗携带常见EGFR敏感突变（19del,L858R）的转移性非小细胞肺癌患者。此前，奥希替尼仅被批准用于经既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并发生获得性耐药突变T790M的患者。鉴于在临床中，EGFR-TKI药物需要与用于检测EGFR基因突变状态的伴随诊断试剂配合使用，本文接下来将本次药物获批情况以及对EGFR伴随诊断试剂可能带来的影响进行简要的分析介绍。
一、背景介绍
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一类针对EGFR突变的靶向药物，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR常见的驱动突变位点发生在18、19、20和21外显子上，其中19缺失和21外显子L858R突变最为常见，共约占80～85%。目前，临床中也已发展出了3代EGFR-TKI。其中以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼以及阿法替尼为代表的EGFR-TKI已被批准用于治疗具有敏感突变的局部晚期或者转移性NSCLC患者。部分患者经EGFR-TKI治疗后会发生T790M耐药突变，而奥希替尼作为第3代EGFR-TKI，对T790M突变阳性患者呈现出良好的疗效。此前，奥希替尼已被批准用于经既往EGFR-TKI治疗中或治疗后出现疾病进展，并具有T790M阳性突变患者的治疗。而近日，FDA批准了奥希替尼用于一线治疗携带EGFR基因19缺失或者21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者。
二、本次批准临床概要
本次批准主要是基于多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床试验（FLAURA），试验纳入556名未经系统性治疗的携带19缺失或L858R阳性突变的不能切除/转移性的非小细胞肺癌患者，其中约62%为亚裔。按照1：1比例，患者被随机分到两组，一组接受奥希替尼治疗（80mg/天），另一组接受标准一线TKI治疗，即吉非替尼（250mg/天）或者厄洛替尼（150mg/天）。其中，20%的常规TKI治疗组患者采用奥希替尼进行了跨线的后续治疗。结果显示，与常规TKI治疗组相比，奥希替尼治疗组疗效更佳，中位无进展生存期（PFS）显著延长（奥希替尼组vs常规治疗组=18.9月 vs 10.2月），其中，疾病进展或死亡风险降低54%（HR=0.46（95%CI：0.37，0.57）），安全性相似，但3级或更高级别的不良事件发生率略低。此外，本临床试验未能对两组患者总的生存期进行评估。
本次临床试验中奥希替尼展示的另一个优势在于，脑转移患者也可经治疗获益。试验中入组了存在CNS转移但神经系统稳定的患者，结果显示，奥希替尼CNS亚组的中位PFS为15.2月，而常规TKI治疗组为9.6月。基于上述良好的临床受益情况，本次FDA授予了突破性疗法和优先审评资格。
三、EGFR突变检测试剂
EFGR突变检测试剂是以EGFR突变基因为检测目标，常用于检测患者病理组织或外周血等样本中EGFR突变状态，从而指导临床用药选择。目前，境内外均有获批的伴随诊断试剂，如针对19缺失和L858R突变检测，阳性结果可以指导吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼用药，对T790M阳性突变可以指导奥希替尼用药。
本次药物临床研究中采用了罗氏的EGFR突变检测试剂和实验室建立的检测方法作为患者入组的检测方法，检测结果63%患者为19缺失，37%患者为21外显子L858R突变，同时5名患者同时伴随有T790M突变。其中，罗氏对90%患者（500例）的突变状态进行了确认分析。结果显示，奥希替尼组与常规诊疗组的中位PFS比为18.9月vs 9.7月，疾病进展或死亡风险比HR为0.43，与本次临床试验全分析集FAS（556例）的结果相似。
此外，罗氏也对本次临床试验中可获取的血浆样本进行了突变状态的检测，其中对326名组织和血浆均经罗氏检测为阳性的样本分析显示，奥希替尼组（165例）与常规诊疗组（161例）的疾病进展或死亡风险比HR为0.41，与全分析集FAS相似（0.46），即药效相似。
四、小结
尽管本次临床试验中，相比于当前常规的EGFR-TKI治疗组，奥希替尼在用于一线治疗携带常见EGFR敏感突变的转移性非小细胞肺癌患者中呈现了显著疗效，但仍存在需要进一步研究考虑的问题，如本次研究缺乏对中国患者数据的分析，以及其作为一线治疗后可能的耐药机制等问题。
目前，国内已开始陆续批准经临床充分验证的明确伴随诊断用途的EGFR突变基因检测试剂。随着肿瘤靶向药物临床研究成果的不断推进，基于肿瘤药物临床研究的相关伴随诊断试剂也会陆续扩展预期用途，建议申请人应积极关注该类变化，联合开展相应的研究，通过相关的临床试验申报扩展该类产品的预期用途。
参考文献
[1]Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutatedadvanced non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018,378(2): 113-125.
[2]The label of TAGRISSO® (osimertinib) tablets, for oral use.
[3]The label of cobas® EGFR Mutation Test v2.
[4]FDA,FDA approves osimertinib for first-line treatment of metastatic NSCLC withmost common EGFR mutations.
审评六部 史裕英 焦童 吴传松 安娟娟供稿
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