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发布时间：2021-11-19
版权归属原文（原创 2021-11-18 CMDE 中国器审）
植入式左心室辅助系统（LVAD）为基于血泵的机械辅助循环系统，部分或全部代替自然心脏的泵血功能，为难治性心衰患者血液循环提供机械支持；可用于心脏移植前或心脏恢复的过渡治疗，或者长期治疗。血泵经开胸手术植入人体心包腔内，其入口管插入人体自然心脏的左心室，出口经人造血管与主动脉相连，血泵仅通过一根经皮电缆与体外的控制器连接，由体外电池供电，通过将心室的血液抽出以一定的压力、流量灌注入主动脉，从而实现帮助心室卸荷和辅助供血的目的。
作为目前最复杂的植入式有源医疗器械，生物学评价对于LVAD产品至关重要。由于LVAD已上市产品的种类和数量有限，且各产品的工作原理、结构组成、材质以及生产工艺都存在差异，因此目前国产申报产品均采用生物学试验的方法进行生物学评价。
生物学试验项目可基于部件与人体的接触性质，根据GB/T16886.1标准进行选择，如血泵与骨或组织以及血液持久接触，应开展的试验项目包括：细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身毒性（急性）、亚慢性毒性、遗传毒性、植入及血液相容性。常规试验，如细胞毒性、致敏等的试验方法可依据GB/T16886系列标准进行；而LVAD产品的血液相容性评价具有其特殊性。因此，本文着重对该类产品在血液相容性方面的特殊考量进行介绍；同时介绍该类产品生物学评价中，样品制备及GB/T16886系列标准参考性的相关问题。
一、血液相容性考量
由于LVAD主要功能为部分或全部代替自然心脏的泵血功能，其最大辅助流量可达10升/分钟，因此产品的血液相容性对评估产品的安全有效性至关重要。
按照《植入式左心室辅助系统注册技术审查指导原则》的要求，与血液持久接触的血泵和人造血管等部件，均需考虑血液相容性试验，包括凝血、血栓形成、血小板、血液学、补体激活等试验。同时，还需采用体外模拟方法进行体外溶血研究，可采用ASTM F1841的方法。
由于体外血液相容性试验方法的待测样品与血液的接触时间远小于血泵实际使用情况，如凝血、血栓形成、血小板等试验的接触时间仅为1小时左右；且处于低流速的材料与处于高流速的材料与血液相互作用有较大差异，因此体外试验不能准确反映出临床应用所发生的血液/器械相互作用。鉴于此种情况，需考虑充分利用动物试验，在血泵实际运行的情况下，研究动态的血液相容性，对产品的凝血、抗血栓形成、溶血及其他血液指标进行评估。动物试验需在不同时间点采集动物静脉血，检测生化全项、血常规、凝血全项、游离血红蛋白等指标，在动物解剖过程中也需特别关注肾脏、肺脏等脏器的微血栓形成情况。
对于LVAD产品来说，材料特性可能不是血液/器械相互作用的主要决定因素，血流参数、表面设计、结构设计等因素可能比材料本身的血液相容性更为重要，因此体内试验比体外试验更为重要。
二、试验样品制备考量
鉴于LVAD产品的尺寸和结构，植入试验一般采用制备样片的方法制备试验样品。样品需要与终产品的加工、处理、清洗和灭菌工艺保持一致，同时样片制备还需考虑材料表面的物理形态以及接触面积比。若采用混合制样，需关注混合制样后的各材质与组织接触后的局部组织反应情况。
同时，LVAD产品的部分材质与人体各种组织广泛接触，如经皮电缆一直从心包内贯穿到体外，而植入试验的植入部位相对单一。因此，需结合真实植入环境，考虑不同材质对于人体各种组织的风险情况。
三、GB/T16886系列标准使用考量
GB/T16886系列标准提供了生物学评价的最基本要求以及一些考量方向，但制造商不应局限于该标准，而应根据产品的特点，结合风险分析，采用科学的方法进行充分的试验。
例如，根据GB/T 16886.4，需要进行的血液相容性试验包括血栓形成和血液学，但综合考虑产品风险，LVAD产品需要完成全项的血液相容性试验。同时，在某些情况下，对于血液接触的部分材料，可考虑使用扫描电镜等方法进行器械表面性质评估，如蛋白黏附、血管细胞在材料表面增殖覆盖等情况。
参考文献:
[1] Robert J. Goldberg, PhD，Julia Ciampa, et, al. Long-term Survival After Heart Failure (A Contemporary Population-Based Perspective). Arch Intern Med. 2007;167:490-496.
[2] 植入式左心室辅助系统注册技术审查指导原则
[3] GB/T16886系列标准
审评一部 刘丹青 供稿
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