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发布时间：2017-12-21
版权归属原文（原创 2017-12-21 CMDE 中国器审）
美国FoundationOne CDx（以下简称“F1CDx”）于2017年11月30日由美国FDA批准上市。该产品是第一个基于二代测序的多肿瘤、多位点伴随诊断产品。该产品覆盖了5种肿瘤、涉及17种药物共18种治疗方法。12月18日，FDA公布了该产品的安全有效性数据摘要（SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA,以下简称“SSED”）1。本文从产品及相关政策方面进行简要介绍。
一、产品基本情况
该产品为基于二代测序的体外伴随诊断检测，仅允许在Foundation Medicine公司进行。整个检测包括试剂、软件、仪器（Illumina的HiSeq 4000平台）和检验的相应规程。该产品针对324个基因进行检测，所检测的突变类型包括替换、插入、缺失、拷贝数变化、基因重排等突变，以及微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷检测。适用的样品类型为福尔马林固定石蜡包埋组织样本（FFPE）。所检测伴随诊断基因位点及相应的治疗产品见表1。
表1.F1CDx检测位点及相应的伴随药物
*未在中国上市
F1CDx检测的结论分为三类：
第一类：表1中伴随诊断预期用途的基因情况；
第二类：具有显著临床意义的癌症突变；
第三类：具有潜在临床意义的癌症突变。
美国FDA依据肿瘤个体化基因与癌症关系证据的可靠程度将癌症个体化基因检测试剂分为三级2。F1CDx检测结论的上述分类即符合FDA的分级策略。
第一级：伴随诊断（Companion Diagnostics,CDx）。
伴随诊断试剂要求测试结果所提供的信息足以保证相应治疗药物的安全性和有效性，其预期用途为指导用药。NGS检测的位点应仅包括对药物使用具有明确指导性的位点。这些位点应当通过分析性能评估数据保证其准确性，同时应当通过充分的临床研究保证检测结果与临床病人治疗效果的相关性，或是与之前伴随诊断试剂在临床性能的一致性。
第二级：具有显著临床意义的生物标志物的检测试剂
这一类生物标志物根据专业指南中的相关临床证据显示具有非常显著的临床意义，其预期用途是为专业医护人员提供基于检测结果结合相关临床证据得到与治疗相关的信息。在产品审评中，分析性能评估资料可以是对突变本身的研究资料，或是通过一些具有代表性的研究方法获得的研究资料，临床数据可通过引用公开发表的临床资料证明其临床性能，例如诊疗指南或同等级别的出版物。
第三级：具有潜在临床意义的生物标志物检测试剂
这一类可以定义为除第一级和第二级之外其他肿瘤突变标志物，具有潜在的临床意义。这类产品的预期用途是为可能将要成为临床受试对象的患者提供参考或使用，以判断是否适用相应的试验。其预期用途需要通过分析性能评估数据支持，临床或原理的描述通常使用出版物或者药物体外临床前试验数据为这些位点的意义提供充分的支持。
根据前述美国FDA对于癌症相关基因标志物的分级方式，F1CDx是一个涵盖三级检测基因的体外诊断试剂。F1CDx在向FDA申请上市前为一个实验室自建检测产品（LDT），因此在临床样本收集、数据积累方面有相应的基础。F1CDx的检测结论不仅包括基因的突变情况，同时包括结果的解读、用药指导、患者后续治疗指导等信息3。
二、伴随诊断基因临床研究情况
F1CDx伴随诊断基因临床研究采用与已上市伴随诊断试剂进行等效性研究（Follow-on）4的方式，对产品的临床性能进行了评价。分别从对比试剂、临床样本选择对该产品临床试验进行简要介绍。
（一）对比试剂
此次临床试验进行等效性研究的伴随诊断对比试剂见表2。
表2.F1CDx等效性研究所使用的已上市伴随诊断试剂
可以看出，在临床对比试剂的选择时并不局限于方法学，此次NGS产品对比方法涵盖了PCR、FISH、IHC、NGS等，主要考虑的是对被测人群筛选的一致性。
（二）临床样本的选择
F1CDx的临床样本的入选及统计学方法主要根据FDA所提出的Follow-On 4伴随诊断试剂研发途径思路进行。
表3.F1CDx临床试验样本情况
样本来源：C-药物临床试验患者样本；N-非药物临床试验患者样本
此次临床等效性研究使用的临床样本均为不同类型肿瘤患者回顾性组织样本，其中来源于药物临床试验患者样本，考虑回顾性样本检测结果与药物临床研究结果一致性；非药物临床试验这样本，考虑样本的流行病学特征，主要包括年龄、性别、人种等。在伴随诊断试剂的临床研究中，应使入组样本对该试剂的预期使用人群具有代表性。
三、非伴随诊断基因
此次公开的产品SSED中，非伴随诊断目的的324个基因，仅在分析性能评估部分对于一些代表性基因的检测性能进行了验证。对于这些基因是否进行了临床试验并未进行说明。因此应当考虑，基因的测序结果的解读同样应当作为产品的一部分。这与该检测仅能在Foundation Medicine进行的使用范围相一致。
四、关于审批途径
F1CDx是一个涵盖多项肿瘤的检测产品，按EAP特殊路径审批。EAP指用于危及生命或不可逆的疾病或病症的未能满足的医疗需求的快速通道途径。F1CDx通过EAP途径进行审批，基于肿瘤危及生命但尚未被解决的医疗需求。
同时，F1CDx是美国FDA第一个通过“突破性产品”分类途径（BreakThrough Designation，以下简称“突破性途径”）审批上市的IVD产品。“突破性途径”5是2015年美国FDA最初提出的对创新性产品加快审批政策经过不断改进后的上市审批政策，目前仍处于征求意见阶段。进入“突破性途径”后，CDRH会进一步加强与申请人的互动、个性化方案制定及审评优先。
五.小结
基于二代测序的多肿瘤、多位点伴随诊断产品检测结果不仅包含基因突变，同时应当包含对结果分析。美国FDA对于该类产品依然采用基于风险控制的条件性审批，不同检测机构解读能力存在差异，该产品整个检测过程仅能在Foundation Medicine公司进行；同时，美国FDA对该类产品的分级策略更加清晰，伴随诊断相关基因检测依然要求最高，每类突变基因均需要提交临床研究数据支持伴随诊断预期用途；对于该类产品，无论伴随诊断相关突变基因还是该产品其他突变基因，均应充分考虑分析性能，临床研究，结果解读，软件设置，数据库架构等涉及该类产品相关研究资料，以降低该类产品潜在的检测错误和解读错误风险，保证该类产品检测的安全性、有效性。
参考文献：
1. FDA,SUMMARY OF SAFETY AND EFFECTIVENESS DATA, http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf,2017.11.30.
2. FDA,CDRH’S APPROACH TO TUMOR PROFILINGNEXT GENERATION SEQUENCING TESTS,https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/productsandmedicalprocedures/invitrodiagnostics/ucm584603.pdf.2017.11.30.
3. Foundation Medicine, Sample FoundationONE CDx Report,https://assets.contentful.com/vhribv12lmne/P1UbtVjOoeAcaOCWoWQkW/ee48a0327bc86d2f0f664168167ccd45/F1CDx_Sample_Report.pdf.
4. Li M. Statistical Methods for Clinical Validation of Follow-On Companion Diagnostic Devices via an External Concordance Study[J]. Statistics in Biopharmaceutical Research, 2016, 8(3):355-363.
5. FDA,Expedited Access for PremarketApproval and De Novo Medical Devices Intended for Unmet Medical Needfor Life Threatening or Irreversibly Debilitating Diseases or Conditions. 2015.4.13.
审评六部 高宇 吴传松 吕允凤 安娟娟供稿
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