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发布时间：2022-09-02
版权归属原文（原创 2022-09-01 CMDE 中国器审）
随着人口老龄化和医疗技术的发展，心脏瓣膜病已成为第三大心血管疾病，严重危害着人类健康。传统外科手术的围手术期风险大，由于老年人基础情况较差等原因，许多患者禁忌外科手术。近年来介入治疗心脏瓣膜病技术蓬勃发展，其中经导管主动脉瓣膜置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）发展最为迅速。二尖瓣的解剖和病因机制复杂，在器械研发和临床策略制定方面遇到了比TAVR更多的困难，但也涌现出了多种的介入方式与器械，为临床治疗提供了更加丰富的选择。本文将对经导管二尖瓣治疗器械的研究现状和进展进行系统阐述。
一、二尖瓣解剖结构及二尖瓣反流
二尖瓣位于左心房和左心室之间，如同一个单向阀门，保证血液循环由左心房向左心室方向流动。二尖瓣复合体是一组功能和解剖结构复杂的结构，由瓣环、瓣叶、腱索和乳头肌组成。二尖瓣功能完整性要求瓣环大小合适、瓣叶结构完整、乳头肌收缩牵拉腱索发挥瓣叶的支撑作用、心室形态及功能正常等，任何一个因素出现异常都会导致二尖瓣反流（mitral valve regurgitation，MR）[1]。
MR是二尖瓣在左心室收缩期关闭不全而导致血液由左心室向左心房反流的疾病，主要包括由退行性病变、风湿性疾病等引起的原发性（退行性）MR和瓣环扩大等引起的继发性（功能性）MR[2]。
西方研究提示一般人群MR发病率为1.7%，75岁以上人群中度及以上MR发病率可达10%[3]。目前，中国尚无准确的MR流行病学数据，复旦大学附属中山医院相关团队通过类比美国的流行病学数据预测，我国需要干预治疗的MR患者约为750万，重度MR患者约为550万，但目前MR患者治疗率仅为0.5%[4]。
二、经导管二尖瓣治疗器械研究现状
外科瓣膜修复或置换术仍然是治疗MR的主要手段，能够有效缓解患者的症状及延长其生存时间，但是传统外科手术需要开胸、体外循环、心脏停跳等，对于高龄、有开胸病史、心肺功能差等患者来说手术风险高，许多患者无法接受手术，难以满足该类患者的临床治疗需求，具有微创和安全等特点的经导管二尖瓣治疗方式优势突出，是MR治疗的一种新兴治疗方案。
经导管二尖瓣MR治疗方式包括经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral valve repair，TMVr）、经导管二尖瓣置换术（transcatheter mitral valve replacement，TMVR）。经导管二尖瓣修复又分为缘对缘二尖瓣修复术、二尖瓣瓣环成形术和人工二尖瓣腱索修复术等[5]。
（一）经导管二尖瓣修复器械
近年来，越来越多经导管二尖瓣修复器械出现，并且逐步发展完善，已上市和部分在研经导管二尖瓣修复器械特点概述详见表1[6]。
表1. 经导管二尖瓣修复器械
注：MR：二尖瓣反流；NMPA：国家药品监督管理局；CE：欧洲认证；FDA：美国食品药品监督管理局
1. 缘对缘二尖瓣修复器械
缘对缘二尖瓣修复术是目前应用最广泛、证据最多的MR介入治疗技术，在全世界应用超过13万例[7]。其原理基于外科二尖瓣缘对缘缝合，使心脏收缩期造成MR的两个瓣叶之间的间歇消失、心脏舒张期时二尖瓣变成双孔而不影响瓣膜的舒张，从而达到治疗MR目的且不影响瓣膜功能。适用于外科手术禁忌或高危的中重度及重度退行性二尖瓣反流，有症状的中重度及重度功能性二尖瓣反流。2020 版ACC/AHA瓣膜病管理指南将经导管缘对缘二尖瓣修复推荐用于外科手术高危、解剖合适、预期寿命超过1年、重度的MR，推荐级别为IIa[8]。
MitraClip（雅培，美国）是目前国际上较成熟的经导管二尖瓣修复器械，全球应用已超过10万例。2008年获得欧盟CE认证，2013年获得美国FDA认证。2020年6月，NMPA批准了雅培第三代MitraClip中国上市，适应证为高风险的二尖瓣原发性异常(退行性二尖瓣返流)，也是我国第一款获批的二尖瓣修复器械。据报道对于最佳药物治疗后仍有症状的心力衰竭合并重度MR，MitraClip系统能持续、明显降低患者的死亡率及心力衰竭再住院率[9]。MitraClip第四代G4系统已获得美国FDA及欧盟CE认证。新系统提供多种夹子尺寸，并具有单独捕获二尖瓣瓣叶及心房压力监测功能。
PASCAL（Edwards，美国）是经股静脉-房间隔穿刺的二尖瓣夹合器系统，它较传统的MitraClip夹合臂更宽、更长，且可以分开独立夹合，中间的隔离球有利于降低瓣膜张力。2019年2月，欧洲单臂临床研究的结果优异，同年获得CE认证，全世界目前使用量超过1000余例[8]。与MitraClip对比的治疗原发/继发MR的随机对照CLASP ⅡD/ ⅡF研究获FDA批准进行。
目前缘对缘二尖瓣修复技术还存在一些不足：（1）经静脉途径经导管缘对缘二尖瓣修复器械设计及操作相对复杂，学习曲线较长[10]；（2）综合治疗效果可能略逊于外科手术。外科手术可综合瓣环环缩、瓣叶修复、腱索植入等多项治疗手段，故其长期效果可能要好于单一的缘对缘技术[11]。（3）适应证有一定限制，并非所有患者都可行经导管缘对缘二尖瓣修复，如患者存在瓣膜狭窄、瓣膜钙化、裂缺、穿孔、瓣叶短等[12,13]。
2. 二尖瓣瓣环成形器械
无论是原发性还是继发性MR，二尖瓣瓣环扩张均是引起并加剧MR进展的主要因素，因此二尖瓣瓣环成形术是既往外科二尖瓣修复的重要组成部分。经导管二尖瓣瓣环成形器械对过大的瓣环进行缩短性修复以纠治反流，根据作用原理分为间接二尖瓣成型器械和直接二尖瓣成型器械[1]。
间接二尖瓣成形器械：通常以冠状窦作为入路。由于在解剖上，冠状窦位于二尖瓣后叶水平位置并包绕2/3~3/4瓣环周长。因此通过冠状窦置入器械可以包绕并缩小二尖瓣瓣环，以纠正MR。由于经冠状窦途径操作简便，是目前研究较多的经导管二尖瓣瓣环成形术手术方式。典型器械为Carillon系统（Cardiac Dimensions，美国），在X线指导下，经颈内静脉到达右心房，进入冠状窦后展开，通过缩短置入部分器械长度即可缩短二尖瓣环的直径，从而减少MR。且受冠状静脉窦与二尖瓣解剖位置影响，患者适应证有限[14]，手术成功率较低、有压迫回旋支引起冠脉阻塞的风险，但并未在临床进一步推广[8]。
直接二尖瓣瓣环成形器械：直接二尖瓣瓣环成形术可能更接近于外科手术的二尖瓣瓣环成形术。相对于经冠状窦途径，直抵达二尖瓣瓣环途径更具有挑战性，输送系统必须经主动脉瓣逆行进入左心室，到达二尖瓣后瓣叶下方的二尖瓣瓣环处。Cardioband系统（Edwards，美国）属于直接瓣环成形器械，在经食管超声心动图和X线的引导下，通过许多小锚定点将人工瓣环带固定在后瓣环上，再调整人工瓣环带减小二尖瓣环的直径，增强瓣叶的接合度从而纠正MR。该系统2015年获CE认证，全世界目前使用量不到1000例，由于操作复杂后期复发风险，目前并未广泛推广[8]。此外，E-Chord系统、Mitralign系统（Mitralign，摩洛哥）、Arto系统（MVRx，美国）、Millipede IRIS系统（Millipede，美国）等均为直接二尖瓣成形器械。
3. 人工二尖瓣腱索修复器械
人工二尖瓣腱索修复器械的作用原理为将人工腱索经心尖途径或穿刺房间隔途径送入左心室。一端连接左心室心肌，另一端连接二尖瓣，通过调节腱索长度来改善MR程度，适用于原发性MR患者。
目前以NeoChord系统（NeoChord，美国）的研究进展最快，2013年获得CE认证，但其适应证相对有限。全世界目前使用量1000多例[7]。目前在研的其他人工二尖瓣腱索修复器械主要有MitraStitch系统（德晋，中国）、E-Chord系统（迈迪顶峰，中国）等。
（二）经导管二尖瓣置换器械
虽然愈来愈多新器械的临床验证性研究证实经导管二尖瓣修复术具有较好的可行性及安全性，但仍显著受限于患者二尖瓣的解剖结构（如二尖瓣小叶明显增厚、钙化，二尖瓣后叶短且运动受限等），而TMVR提供了另一种适合于二尖瓣病变及解剖结构的治疗手段。TMVR是一种微创手术，通过介入导管技术将人工心脏瓣膜输送至二尖瓣位置，从而完成人工瓣膜植入，恢复瓣膜功能。
经导管二尖瓣置换器械的开发难度比经导管主动脉瓣置换产品更高。主要因为以下原因：
解剖特点和输送路径：TMVR面临的主要挑战之一是二尖瓣位置和复杂的解剖结构。经股静脉途径到达二尖瓣，需要输送系统能够压缩瓣膜，经房间隔通路后弯曲程极致角度，以到达二尖瓣。经心尖途径具有通路与释放位置间距离较短的优点，同时也可保证瓣膜能够对准释放位置。但也有研究认为经心尖途径引起的出血和心肌损伤等一系列问题，给该入路选择带来负面影响[15]。瓣膜复杂的解剖结构（例如瓣环不对称、瓣叶形状不规则、复杂的瓣下解剖）也可能增加TMVR难度[16、17]。二尖瓣置换器械从经心尖途径向经股静脉-房间隔途径转变，趋向小型化，有望不再遗留较大的房间隔缺损，将来可能成为优先选择的入路方式[18]。
瓣周漏：人工二尖瓣装置密闭性也是TMVR一大挑战。二尖瓣环在动态的复杂三维解剖结构下，心室收缩过程中由心室产生的高压梯度可能会导致二尖瓣器械植入术后出现明显瓣周漏[19]。因此需要对器械研发和设计提出个更高的要求。
瓣膜耐久性：目前尚无TMVR二尖瓣器械长期耐久性数据，但对于生物瓣膜退化的可能性仍需要考量。研究表面，外科二尖瓣生物瓣膜比外科主动脉生物瓣膜更容易发生早期结构退化[20]。人工二尖瓣瓣膜在心室产生的高压梯度下也面临结构退化难题，而生物瓣膜的耐久性直接影响二尖瓣替换器械的使用寿命。
此外，经导管二尖瓣置换术还面临着包括血栓形成、人工瓣锚定策略等众多挑战[21]。
各国对导管二尖瓣置换器械的研究较经导管主动脉瓣膜置换器械而言尚属早期。目前，人工瓣膜主要包括一个自膨式框架（通常为镍钛合金）以及3叶瓣异种生物瓣膜，瓣膜材质通常为牛或猪的心包。已上市和部分在研的导管二尖瓣置换器械详见表2[6]。
表2 导管二尖瓣置换器械
Tendyne（雅培，美国）为目前全世界唯一获批上市的介入二尖瓣置换器械，全世界目前使用量数百例。Tendyne系统由双层自膨胀镍钛合金支架和三叶猪心包瓣膜构成。经心尖入路，通过心尖牵拉装置将瓣膜固定。Tendyne系统可完全回收并重新调节位置。全球前100例Tendyne的1年随访结果进行了显示：技术成功率为96％，30天的死亡率和中风率分别为6％和2％[8]。
目前尚没有经导管二尖瓣置换产品在中国上市，属于二尖瓣治疗手段的空白领域。
三、中国经导管二尖瓣治疗器械发展
我国经导管二尖瓣治疗器械研究起步相对缓慢，但正在紧跟国际步伐快速发展中。目前国内已有近二十家企业涉足二尖瓣介入治疗器械领域，在研产品数量超四十个。近三年，共6款经导管二尖瓣修复器械和1款经导管二尖瓣置换器械通过创新医疗器械特别审查，见表3。中国经导管二尖瓣治疗器械创新发展势头强劲。
表3. 中国创新二尖瓣介入治疗器械
在二尖瓣修复方面，缘对缘瓣叶修复器械Valve Clamp系统（捍宇，上海）及Dragonfly系统（德晋，杭州）、人工腱索修复器械MitraStitch系统（德晋，杭州）已公布首批人体植入研究结果，已进入确证性临床试验阶段。申淇淇麟（申淇，上海）于2021年进入临床试验。可同时用于瓣叶修复/人工腱索置入/直接瓣环成形E-Chord系统（迈迪顶峰，北京）于2021年完成首例人体试验。
在二尖瓣置换方面，2019年Mi-thos系统（纽脉，上海）完成亚洲首例TMVR。2020年有报道使用Mitrafix系统（以心，上海）对2例高危MR（原发性、继发性MR各1例）患者成功进行TMVR[22]。Highlife二尖瓣置换系统正在进行科研临床，并于2021年完成中国首例植入。
四、经导管二尖瓣器械未来展望
MR发病率高，对患者健康影响大，既往的外科手术虽然治疗效果确切，但对患者创伤大、风险高，具有安全、微创等优点的二尖瓣介入技术成为未来MR治疗最重要发展的方向，成为继经导管主动脉瓣置换（TAVR）之后，结构性心脏病学领域最大热点。目前，缘对缘修复将在未来中短期内继续引领二尖瓣反流介入治疗的发展，其他经导管二尖瓣修复器械也有望提供重要的补充。经导管二尖瓣置换，特别是经股静脉的二尖瓣置换，也将成为未来重要发展方向。我国二尖瓣反流治疗器械研究起步相对较晚，目前正在紧跟国际步伐快速发展中，尤为难得的是近年来医工合作进行技术和器械自主创新，并取得了较好的成果。未来数年将会有众多设计新颖的经导管二尖瓣修复/置换器械问世，为MR患者带来福音。
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审评三部 穆兰兰 程茂波 供稿
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