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发布时间：2019-11-15
版权归属原文（原创 2019-11-14 CMDE 中国器审）
相关背景
立卷审查的初衷：解决行政相对人提供补正资料时的“留尾巴”现象，提高申报资料质量，提升审评效率。
立卷审查的定位：立卷审查是依照“立卷审查要求”对申请人/注册人递交注册申报资料的完整性进行形式审核，对注册申报资料在形式上是否满足相关的法规/规范性文件的要求、是否足够用于开展深入的技术审评进行判定。
7月10日，国家药监局发布《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》等7个文件，宣告了立卷审查制度的建立，并于9月1日起正式实施。
从立卷审查实施到现在已逾两月，国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称器审中心）投入了大量的资源，建立了各种保障制度和全新的医疗器械注册电子申报信息化系统，确保了该项制度的顺利实施。本文就立卷审查制度设立的背景、立卷审查定位、立卷审查要求及现阶段立卷审查实施情况进行介绍。
一、提高申报资料质量
《医疗器械注册管理办法》（以下简称《办法》）第三十五条要求：“技术审评过程中需要申请人补正资料的，技术审评机构应当一次告知需要补正的全部内容。申请人应当在1年内按照补正通知的要求一次提供补充资料。”按照此要求，审评人员应对资料进行全面的审评，将资料中存在的所有问题一次性地告知，申请人就告知问题一次性进行补充。但是，在实施过程中，由于申请人注册申报资料准备不充分、申请人未能一次性将问题补充完毕、补充资料存在新的问题、审评人员未能将问题一次性告知等原因，导致有些注册申报项目需要多次补充资料，延长了注册申报周期。
为了解决这个问题，器审中心严格要求审评人员一次将资料中所有存在的问题进行告知，注册申请人一次提供补充资料，对于补充资料存在的问题，不设立再次补充的环节。这样执行，一方面约束审评人员，应对注册申报资料进行充分的审查，给出具体、明确的审评意见；另一方面也是对注册申请人提出了更高的要求，即首次提交的申报资料不能仅以满足行政受理标准为目标，而应具有较高的质量。申报资料的质量决定了注册申报事项通过审批的可能性，也直接影响到技术审评工作的效率，因此，确保递交注册申报资料的质量非常重要。《办法》及其配套文件是医疗器械注册管理与国际接轨迈出的里程碑式一步，注册申报资料要求的全面性、科学性、合理性大大提升。为了帮助申请人更好地适应《办法》的要求，国家药监局、器审中心开展了多项培训，并编写了大量的指导性文件。随着申请人的不断学习，对申报要求的认识逐渐深入，目前首次递交的注册申报资料质量已较《办法》刚实施时有了很大的提高，但仍然存在很多补充资料没有解决所有发补问题的“留尾巴”现象。为了进一步解决这个问题，器审中心在审评资源紧张的情况下，仍然提出了“补正资料预审查”制度，即在补正资料时限届满2个月之前，由审评人员对拟提交的资料进行预审查服务，在申请人/注册人正式提交补充资料之前指出其中存在的问题。补正资料预审查制度对消除“留尾巴”现象有很大的帮助。
为了进一步服务行政相对人，继续深挖问题根源，器审中心研究认为，提高申报资料质量是解决问题的关键。最直接的提高申报资料质量的方法就是在受理环节指出申报资料中存在的问题，这就是立卷审查的初衷。
二、行政受理环节的形式审核
横向地看，美国FDA也有与立卷审查相似的制度，即在受理环节由审评人员对申报资料进行受理审查，对上市前批准（PMA）申请还设有附加的审查环节，以确保转入技术审评的资料质量。
结合我国法规要求，立卷审查的定位实质上对应的是行政受理环节，按照《办法》的规定，行政受理环节，药品监管部门应对申报资料开展形式审查，并在5个工作日内完成。基于此规定和立卷审查设定的初衷，可以明确立卷审查的定位：立卷审查是依照“立卷审查要求”，对申请人/注册人递交注册申报资料的完整性进行形式审核，对注册申报资料在形式上是否满足相关的法规/规范性文件的要求、是否足够用于开展深入的技术审评进行判定。
考虑到资源的合理配置，立卷审查针对问题多的、较复杂的注册申请事项开展，即产品注册申请、复杂许可事项变更申请和临床试验审批申请。简单的许可事项变更指文字性变更、进口生产地址变更等审评环节问题少的项目。简单和复杂许可事项变更的划分方法在注册申请表中体现。需要特别介绍的是，器审中心优化内部资源配置，将复杂注册申请和简单注册申请进行分流审评，有效提高了审评资源的利用效率，使得立卷审查等制度得以顺利实施。
立卷审查阶段，审评人员仅对资料的完整性进行形式审核，对资料是否可证明产品用于所申请适用范围的受益大于风险不作评判。若在立卷审查环节未能做出正确判断，导致不应通过立卷审查环节的申报资料通过了立卷审查，在技术审评环节，审评人员仍可对立卷审查要求中的问题提出补正意见。立卷审查由器审中心审评部人员、临床与生物统计部人员完成，项目受理后，由进行立卷审查的人员对项目进行技术审评。
与原行政受理形式审查相比，立卷审查由审评人员进行，能够根据申报产品自身的情况对各种管理规定、申报资料中各项要求的适用性进行准确审查，针对性更强，对资料完整性审查得也更加深入。
三、内容全面的“申报要求大全”
为了确保立卷审查形式审核的尺度一致，器审中心编写了立卷审查要求。在编写时，器审中心制定了两个版本，一个是不考虑资源限制的理想状态的版本，另一个是考虑到5个工作日的限制带来的资源调动困难而进行简化的版本，也就是已发布的版本。当前的资源只能支持相对简化版本的实现，当资源足够时，可能会提供更进一步的服务。但其实两个版本已经非常接近。
立卷审查要求共包含7个文件。《医疗器械产品注册项目立卷审查要求（试行）》《医疗器械许可事项变更注册项目立卷审查要求（试行）》分别用于医疗器械产品注册和复杂许可事项变更申请项目的立卷审查；《医疗器械临床评价立卷审查表（试行）》用于上述申请中临床评价资料的立卷审查。《体外诊断试剂产品注册项目立卷审查要求（试行）》《体外诊断试剂许可事项变更注册项目立卷审查要求（试行）》分别用于体外诊断试剂产品注册和复杂许可事项变更申请项目的立卷审查；《体外诊断试剂临床评价立卷审查表（试行）》用于上述申请中临床评价资料的立卷审查。《医疗器械临床试验审批项目立卷审查要求（试行）》用于临床试验审批项目的立卷审查。
医疗器械立卷审查要求主要包含：相关说明、使用说明、适用的注册审查指导原则和强制性标准识别、基本审查问题、总体审查问题、立卷审查问题六部分。“相关说明”对立卷审查的目的、总体思路、与审评的关系等进行了描述。“使用说明”对完成人员及分工、填写基本要求进行了描述，其中要求审查人员对每项审查项目存在的所有问题都进行详细描述，这些问题会在补正通知单中告知申请人/注册人，从而指导申报。“适用的注册审查指导原则和强制性标准识别”作为一个记录性的信息，用于帮助审查者梳理思路、规范开展立卷审查，也用于立卷审查的质量评估。“基本审查问题”对应《办法》三十二条中“不属于本部门职权范围”，以及申请形式错误（变更立卷审查要求）的情形，此部分审查不通过，审评人员将直接做出立卷审查不通过的结论。其他情形，对所有立卷审查问题进行解答后，给出立卷审查总结论。“总体审查问题”对应审查应关注的几个主要问题和总体问题。“立卷审查问题”对应《办法》、相关规范性文件、相关指导原则等各级文件对注册申报资料的要求。“医疗器械临床评价立卷审查表”针对临床评价所采用的三种路径，分别设置立卷审查问题。
立卷审查要求梳理了现行的注册申报相关的各种要求和部分技术审评基本考虑因素，除了用于审评人员开展立卷审查，本身也是指导注册申报的一份“申报要求大全”。申请人/注册人可在准备资料过程中对照要求开展自查，主动提高注册申报资料的质量。
立卷审查要求主要内容依照电子申报框架制定，结构清晰，可操作性强。各项立卷审查问题通过规范描述、增加备注等方式明确了立卷审查的尺度，与技术审评要求进行了有效区分。
四、各方保障平稳推进
为了确保立卷审查的顺利开展，统一理解和执行尺度，器审中心多次开展对外公益培训，向行业介绍立卷审查制度相关背景和立卷审查要求的具体内容，并在中心内部开展培训，制定相关的质量管理体系文件，组建工作小组，及时收集、反馈和处理相关问题。从各个方面确保立卷审查制度的平稳实施。
截止到10月12日，器审中心已顺利完成立卷审查项目626项。
相较于美国FDA对510（k）受理时限15天、PMA时限45天的要求，器审中心在5个工作日内完成立卷审查，对审查效率提出了更高要求。在资源有限的情况下推出这项举措，充分体现了器审中心服务行业的巨大决心。
实际上，为进一步贯彻落实《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》以及《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》文件精神，近年来，器审中心致力于服务行政相对人，大力开展医疗器械审评审批制度改革，推出了一系列强有力的举措，得到了行业的充分肯定。立卷审查只是器审中心改革工作中审评流程再造相关举措中的一项。立卷审查必须依托电子申报、智能分配、信息化建设等措施才得以实现，还需要配合分流审评等措施才能够实施。各项改革举措环环相扣，非常复杂，各项举措的制定和实施都凝聚着器审中心全体工作人员的共同心血。
审评二部 郭兆君 供稿
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