浅谈血液透析膜材料进展

原文：https://www.cmde.org.cn/splt/ltwz/ltwy/20190318085400960.html
发布时间：2019-03-15
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（原创 2019-03-15 CMDE 中国器审）
　　血液透析（HD）是应用于肾脏替代治疗的主要方法，用于清除终末期肾病（ESRD）患者体内积累的代谢废物。尽管近年来HD 技术的迅速发展明显改善了ESRD 患者的临床预后，但其患病率和病死率仍高出一般人群，主要原因是与其不能完全替代正常肾脏功能有关。进一步改善透析质量，是提高ESRD 患者生存率的关键途径^[1]。
　　透析膜作为HD 治疗的核心部分，其性能不仅影响血液与透析液间的“运输”，决定着不同分子质量物质的膜间转运效率，而且影响机体的生物相容性反应。对透析膜进行不断的改进和完善，使其在结构和功能上更接近生理肾脏，一直是血液净化领域重要的研究方向。本文从透析膜的形态特征、灭菌方法和国内上市情况等方面对血液透析膜材料进行简要综述，并通过总结几篇近年发表的透析器相关研究文章了解产品材料发展最新动态。但由于篇幅所限，本文不能涵盖所有最新研究进展，亦不能作为当前技术审评观点和指导性文件。
　　一、透析膜的形态特征
　　临床早期采用平板型透析器，双层透析膜由上下两片支撑片支撑压紧，血液在膜中间流动，透析器尿素清除率可达100-150ml/min。临床应用较多的是封闭式的盘管型透析器，透析膜扁宽，用尼龙或聚乙烯塑料网片做夹具，将透析袋夹与网片之间，卷成桶装。血液在透析膜之间流动，尿素清除率为110-150ml/min。目前临床使用最多，效果最好的是空心纤维型透析器，透析膜形态上类似海绵状，其横断面结构主要包含分隔层和支撑层。依据分隔层与支撑层比例，膜形态分为对称型和非对称型，也可以是不规则型。现阶段临床应用的合成膜多为非对称型；血液经空心纤维管内，纤维膜外有透析液流动，空心纤维透析器尿素清除率可达160ml/min，肌酐清除率130ml/min。《血液净化学》第三版^[2]从超滤量、预充血量、血流阻力、血流厚度和残血量等方面对三种类型的透析器进行比较，见表1。

表1 三种类型透析器比较

　　二、灭菌方法
　　目前透析膜的灭菌方式主要有3种：射线灭菌(γ、β)、蒸汽灭菌和环氧乙烷(EO)灭菌；其中EO灭菌虽然较少引起膜结构的改变，却不可避免EO的残留和环境的污染，而γ射线与蒸汽灭菌对膜孔径及其分布有影响。不同材料的透析膜选择的灭菌方式可能不同：有些膜材料如三醋酸纤维素膜和聚丙烯腈膜不能耐受高压蒸汽灭菌；高剂量γ射线灭菌可能会导致聚合物的降解。
　　目前国内已上市产品中，通过对注册证数量统计，选择γ射线灭菌透析器约占59%，选择蒸汽灭菌的透析器约占26%，选择EO灭菌和其他灭菌方式的的透析器约占15%。近年来，研究人员对不同灭菌方式可能对产品生物相容性产生的影响进行了相关研究，如Togo K等^[3]人比较了高压蒸汽灭菌和γ射线灭菌对聚砜膜产品生物相容性试验的影响，发现两种灭菌方式对产品的致敏和血小板减少影响并无显著性差异。但不同灭菌方式对产品生物相容性的影响仍有待进一步探讨。
　　三、国内上市情况
　　从透析器的安全有效性和生物相容性出发，用于人工肾用的透析膜有以下要求：容易透过需要清除的分子较低和中等分子量的溶质，不允许透过蛋白质；具有适宜的超滤渗水性，具有足够的湿态强度与耐压性，具有好的血液相容性，不引起血液凝固、溶血现象发生；灭菌处理后，膜性能不能改变，对人体安全无害。
　　近年来世界范围开发了许多符合临床要求的透析膜品种，如以聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚醚砜等作为材料的透析膜，Claudio R等^[4]人通过电子显微镜观察一些商业合成透析膜的结构特征（图1）。

图1 常见透析膜的结构电子显微图（左）、纤维壁（中）以及放大的内部皮肤的横截面图层（右）

　　目前国内上市的透析器使用膜材料主要有天然高分子膜材料如三醋酸纤维素等；合成高分子材料如聚砜、聚醚砜等。透析膜是透析器最重要的部分，透析膜材料是影响血液透析治疗效果的关键因素，不同膜的主要特性也有所不同，杨立峰^[5]等人将常见的透析膜的主要特性进行了汇总（表2）。

表2 透析膜的分类及主要特性

　　通过统计注册证数量，国内已上市产品中，三醋酸纤维素占比约12%、聚砜约占43%、聚醚砜约占40%，其他膜材料如聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯磺酸钠-丙烯腈共聚物等约占5%（图2）。

图2 国内已上市产品透析膜使用种类及占比

　　四、不同膜材料差异
　　不同膜材料透析器在安全性、有效性等方面的差异一直是行业进步的源动力，也是审评中关注的重点。2017年发表的一篇包含7种透析膜材料透析器使用患者生存率的研究，为不同材料透析器间的比较提供了初步的结论。Abe M等^[6]人通对日本境内142412位血液透析患者进行为期1年的随访，发现半数以上患者使用聚砜材料透析器；调查和比较使用7种透析膜材料（聚砜膜、三醋酸纤维素、聚醚砜、PEPA、聚甲基丙烯酸甲酯膜、聚丙烯腈和聚乙烯-乙烯醇膜）的患者1年内的生存率结果显示：以聚砜膜为参比组，除聚醚砜外，其他膜材料组的风险比均高于参比组。若综合考虑营养、感染和透析等相关因素的影响，聚甲基丙烯酸甲酯膜和聚醚砜膜组的风险比低于聚砜膜参比组。然而，仅通过少量文献判断不同膜材料的差异是不够的，对于膜材料性能的评价和提高还有待更多的研究和实践。
　　自1926年Georg Haas首次将一种火棉胶制成管状透析器用于人体，血液透析已有90 多年的历史，经过这些年的发展，血液透析的安全性和有效性有了极大的提高，明显有效的改善了尿毒症患者的生活质量。然而由于对具体尿毒症毒素和透析患者远期并发症的具体机制还未完全认识清楚，制约了透析膜材料研究的进一步发展，目前血液透析治疗比起肾脏自身的功能还相差甚远，透析膜的生物相容性、对小分子和中分子毒素的选择通透性还需进一步改善。随着材料科学和医疗技术的不断发展，相信与人类血管内皮接近的透析膜在不久的将来会出现，广大肾病患者都将能得到更好的透析治疗。

参考文献：
[1] 朱冬冬，刘必成，透析膜材料的应用进展[J], 2014, 13(6):325-328
[2] 王质刚，《血液净化学》, 2010.10
[3] Togo K, Yamamoto M, Ono T, Imai M, Akiyama K, Ebine K, Yamashita AC, Comparison of biocompatibility in polysulfone dialysis membranes with different sterilization[J], Hemodial Int.2018,22(S2):S10-S14
[4] Claudio R, William R, Haemodialysis membranes[J], Nat Rev Nephrol.2018, 14(6):394-410
[5] 杨立峰，柯军，颜林，徐红蕾，血液透析器的生物相容性研究及其临床应用现状[J], 临床医学工程, 2012 (2):320-322
[6] Abe M, Hamano T, Wada A, Nakai S, MasakaneI, Effect of dialyzer membrane materials on survival in chronic hemodialysis patients: Results from the annual survey of the Japanese Nationwide Dialysis Registry[J], Plos One.2017,12(9):e0184424

审评五部 朱俊泰 杨宇希 供稿