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发布时间：2021-12-10
版权归属原文（原创 2021-12-09 CMDE 中国器审）
不可逆电穿孔技术（Irreversible electroporation, IRE）是一种电能产生的生物效应。当细胞暴露于短脉冲的高压电场下时，胞膜对于离子和大分子的通透性增加，形成纳米级孔隙，使得细胞内外物质交换程度加大，该效应即称为“电穿孔”。电穿孔可以是可逆的，也可以不可逆的。在特定条件下（如极大的电场强度），可使得这种通透性的增加成为永久性改变，孔隙会导致细胞内外环境失衡，最终诱导细胞凋亡坏死，被称为“不可逆电穿孔”。
图1 不可逆电穿孔技术的作用原理
不可逆电穿孔技术最早被发现于18-19世纪，有科学家发现在“莱顿瓶”中放置的红细胞会发生形态改变。20世纪前半叶，陆续有研究者发现在高压电场下可使得生物组织的膜结构发生可逆或不可逆的穿孔效应。20世纪中期，可逆电穿孔技术被用于体外DNA电转移研究和体内电化学疗法。20世纪60年代,不可逆电穿孔技术被应用于食品加工领域，利用该技术对细胞的破坏效果进行液体和食物的杀菌。随着在医学领域对该技术的深入研究，不可逆电穿孔技术开始逐步应用于临床。
一、技术特点和临床应用
该技术在临床领域的应用通常表现为“陡脉冲”，即采用适当的电气元件和电路设计产生脉宽很短、电压很高的陡脉冲输出，通过特定的导体附件将高压脉冲能量施加在预期治疗部位，以实现杀灭目标区域细胞组织的目的。目前不可逆电穿孔技术在临床上的主要应用方向有两个，一是恶性实体肿瘤，二是心律失常。二者的本质相同，都是利用不可逆电穿孔技术导致治疗区域细胞的凋亡坏死，主要区别在于传递能量的电极不同，肿瘤治疗采用针式电极，通过穿刺介入方式作用于靶区，电极布置采用平行结构，空间电场分布较规则；心律失常治疗采用导管电极形式，通过血管内介入方式作用于心脏区域，电极在环形导管头端间隔分布，空间电场取决于导管的结构和形状。
不可逆电穿孔技术与常规治疗方式相比最主要优势在于两个方面：一是该技术利用电能的生物效应，而非温度效应，这样就有效的避免了因温度传递而导致的周边非预期治疗部位的意外损伤，能够减少某些特定的并发症和不良事件；二是该技术仅作用于细胞膜的脂质双层，对血管神经等纤维蛋白组织结构的损伤程度较小，针对某些特定关键性部位的病变，当无法采用温度消融方式进行治疗时，提供了一种治疗的可能性。
最早实现不可逆电穿孔技术的产品“陡脉冲治疗仪”于2011年在境外上市，应用于肿瘤治疗领域。目前我国已批准相关产品包括1个进口产品和2个国产产品，适应证涵盖肝脏肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺癌等。目前还有部分生产企业正在着手研发生产其他领域的产品。
图2 陡脉冲治疗设备（用于肿瘤治疗）产品图示
不可逆电穿孔技术应用于心律失常治疗领域是近几年的最新发展方向，目前国外已有个别产品在欧洲上市，国内也有多个正在进行研发和开展临床研究的生产企业，产品的发展速度快，预期应用前景广阔，但仍有待更进一步的临床数据以支持该领域应用的安全有效性。
图3 陡脉冲治疗导管（用于心律失常治疗）产品图示
二、技术审评关注点
从技术审评角度来看，该类产品的关注重点主要是组织坏死的量效关系。基于该类产品的工作原理，治疗效果取决于所输出能量对于治疗区域不同组织细胞的致死效果，具体的影响因素体现为电场强度和作用时间。其中，电场强度取决于输出电压和电极间距，与输出电压成正比，与电极间距成反比；而影响作用时间的因素包括脉冲宽度、脉冲个数、脉冲组数、占空比等。对治疗效果的评价，需要综合上述各项因素，分别对不同治疗参数下相应目标组织的细胞致死情况进行试验，以确认有效性和安全性的界限。
此外，产品输出的高压陡脉冲具有一定的电气风险，要求脉冲发生器和治疗附件的结构设计对瞬间高压输出具有相应的绝缘性和耐受性。
三、展望
不可逆电穿孔技术目前仍是一门相对较新的应用，当前仍处于临床应用初期和探索阶段。该技术未来的发展方向主要是治疗参数和流程的优化，通过引入治疗计划软件，基于前期影像学检查的结果，由软件自动计算并规划出电极布置位置和输出参数，从而实现更理想的消融区域形态。
随着科学技术的发展和临床应用的推广，不可逆电穿孔技术未来还可能会演变出更多的临床应用场景，使得更多的临床患者受益。
审评二部 梁宏 供稿
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