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发布时间：2008-06-17
版权归属原文近年来，随着国内血液净化相关医疗产业的迅速发展，血液透析器的注册申报数量也呈现出迅速增长的趋势。虽然是一次性使用，但由于该产品与患者血液直接接触，累积作用时间长，且生产工艺要求复杂，属高风险产品。在产品注册申报过程中，为保证对产品的安全性、有效性作出全面科学的评价，需要生产者提供全面的技术性支持资料，以利于更加科学、准确的评价产品的风险及效益，进而提高产品注册申报的效率。
根据近期审评该类产品的经验，现就一次性透析器注册申报过程中需要注意的问题进行阐述，希望能对申请注册企业有所帮助。需要说明的是下述内容仅是当前我们对透析器产品的一些认识，而非强制性要求。
一、产品的技术报告应系统、全面的论述申报产品的研究、设计、生产加工过程，提供申报产品预期用途、技术特征、风险分析、安全有效性评价及国内外应用情况等方面的技术文件。其中需重点关注以下内容：
１、明确产品各部分组成材料、化学名称、原材料生产厂家的生产资质、材料的生物学性能及研究报告等。原材料是产品最终质量控制的重要因素，生产企业应尽量选择有相关应用史的原材料，并重点提供透析膜、外壳、封口胶等原材料的评估资料。
２、膜结构及性能的相关数据及研究报告。透析膜的结构及性能如膜的大小、数量、厚度、孔径分布情况是最终决定产品性能及临床应用效果的关键技术指标，企业应提供产品研究、设计、临床应用的相关性及生产加工等方面的论证资料。
３、产品工艺控制及残留溶剂评价的相关数据及研究资料。企业应提交产品的生产加工过程，包括各种加工工艺（注明关键工艺）、各种加工助剂的使用情况，对残留单体、粘合剂及溶剂等残留物的控制情况等。产品安全性评价应包括粘合剂、溶剂等组分的毒性评价、残留量指标控制及论证、检测方法及检测数据等内容。
４、申报产品有效期及包装材料安全性评价的相关材料和验证报告。
５、标准中应明确灭菌方法及技术要求，提供产品灭菌验证报告。如采用环氧乙烷灭菌，包装袋应阻菌通气并提供环氧乙烷解析情况。
6、热原反应是透析器最严重的不良反应之一。应注意热原用灭菌的方法是无法消除的，除内毒素外还存在其它可引起热原反应的化学物质，因此必须从生产工艺及过程控制来保证防止热原物质侵入产品。同时要采用批批检验的方法检测可能出现的热原物质。透析器是和血液长期接触的器具，进行热原检测时宜用兔法进行检测，而不宜单纯地检测内毒素的存在与否来判定有无潜在热原反应的风险。
７、透析器的灭菌方法及残留物的安全性评价极为重要。不仅不同材料需采用不同的灭菌方法，而且灭菌后的残留物也不相同，都需进行生物学评价。如：透析首次使用综合症的发生就和灭菌后残留的环氧乙烷密切相关。常见由于透析器灭菌后残留物导致的不良反应的报道。
８、申报企业根据GB/T16886.1、GB/T16886.4的要求提供产品的生物学评价报告。对于患者来说，一次性使用透析器累积作用时间长，因此，产品的生物学评价报告应考虑其累积效应。
二、注册产品标准应是在遵从有关法律、法规的要求，执行国家或行业标准基础上,根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求，注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。一次性透析器产品标准应注意以下几方面的内容：
１、透析器新版标准《心血管植入物和人工器官 血液即将颁布实施，申报企业应注意新版标准的变化内容，注册产品标准要求应不低于行业标准。
２、透析器的品种较多，产品标准中应明确申报产品的各部分材料构成，根据膜结构参数、血室容量等技术特征划分产品型号。
３. 产品的性能检测，主要包括结构密合性、溶质清除率、超滤率、血室容量、流体阻力、压力降等。由于透析器及临床应用方式的多样性，新版标准中未对产品具体性能指标作出规定，企业应根据产品自身特点进行制定相应的性能指标。新版标准中溶质清除滤、超滤率采用国际通用的表述方式，其测试条件也发生了改变，企业应特别注意。
三、临床试验资料除严格按照《医疗器械临床试验规定》的要求提供外，还需注意以下几方面的内容：
1.试验对象的选择：
（1）试验对象的选择原则上应为慢性肾衰竭患者。
（2）试验对象应具有代表性。
（3）试验对象若有贫血等其它不适合试验的症状，应予排除。
2.试验方案：
（1）多中心研究，且各中心方案必须一致。
（2）足够的样本量，符合统计学要求。
（3）对照组与试验组应按随机原则分配。
（4）有明确的评价指标。如超滤率、溶质（尿素氮、肌酐等）清除率、血生化检查、生物相容性、破膜、残血量、血室容积等。
（5）试验组和对照组的临床观察及随访时间应相同。
（6）采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件。
3.临床试验报告：
（1）临床试验报告应与临床试验方案保持一致。
（2）明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因
（3）提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。
（4）报告所有不良反应和不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系。对于所采取的处理措施需予以明确。
上述要点是根据当前对一次性透析器进行技术审评的实际状况，在企业提交的申报资料基础上对存在的重点问题进行的阶段性总结，不可能涵盖所有的问题，仅供生产者准备申报资料时参考。随着对一次性透析器产品认识的不断深入和相关法规制度的不断健全，相关要求可能会随时调整并逐步趋于完善。
（审评四处供稿）
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