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发布时间：2020-10-10
版权归属原文（原创 2020-10-10 CMDE 中国器审）
背景
目前，在我国申报注册的产品中药械组合产品数量不断增多，研发者和生产企业等对于该类产品如何进行属性界定、注册申报流程及要求等方面的咨询日益增多，因此本文介绍我国药械组合产品基本情况及界定、注册申报流程，希望为相关产品的研发和生产单位提供帮助和参考借鉴。
一、我国药械组合产品的定义
根据原国家食品药品监督管理局（以下简称“国家局”）2009年11月发布的《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号），在我国，药械组合产品系指由药品与医疗器械共同组成，并作为一个单一实体生产的产品；并在文中明确规定，带药物涂层的支架、带抗菌涂层的导管、含药避孕套、含药节育环等产品，按医疗器械进行注册管理，含抗菌、消炎药品的创口贴、中药外用贴敷类产品等按药品进行注册管理。
从国际范围看，美国、日本、欧盟、加拿大等管理部门，对药械组合产品的定义、划分原则、管理方式等存在差异。
如在美国FDA，按照21 CFR 3.2(e)中定义，组合产品是指由药物和器械；生物制品和器械；药物和生物制品，或由药物、器械和生物制品组成的产品。这包括：（1）由两种以上部分组成的产品，即由药物/器械、生物制品/器械、药物/生物制品或药物/器械/生物制品，通过物理、化学或其他方式组合或混合且作为单一实体生产的产品；（2）两种以上独立的产品，在一个包装里或作为一个单元包装在一起，且由药物和器械组成的产品、器械和生物制品组成的产品或生物制品和药物组成的产品；（3）单独包装的药物、器械或生物制品，根据其研究计划或拟定标签内容，仅与已批准的指定的药物、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果，该申报产品一旦获得批准，需更改已批准产品的标签。（4）单独包装的药物、器械或生物制品，根据其拟定标签只与另一种指定的药物、器械或生物制品一起使用，两者都需要达到预期用途、适应证或效果的产品。美国FDA的组合产品前置性属性界定工作由组合产品办公室（OCP）负责，企业书面提交pre-RFD或RFD申请，OCP根据产品主要作用方式，即产品主要作用为物理还是生理、生化等方式，同时考虑到药品或器械的创新程度或未来的使用风险，出具正式的分配结论。
如在日本，组合产品定义为按独立的药品、医疗器械或者细胞组织工程学产品类别批准上市，但是由两种及以上的药品、医疗器械或者组织工程学产品组合而形成的产品。组合产品包括集合产品和成套产品：集合产品是指构成组合产品的药品、医疗器械或细胞组织工程学产品是可分离且可独立上市的组合产品，厚生劳动省只接受具有临床必要性的集合产品；成套产品包括混合注射溶液所用的工具产品组合。日本法规中对部分组合产品的属性界定进行了举例，预充注射液、吸入剂等产品按药品申报；药物洗脱支架、涂层导管等按器械申报。
由此可见，药械组合产品的形式多样，由于不同国家或地区对组合产品的定义和监管模式不一致，以及部分产品本身的主要作用方式尚不明确或存在争议等原因，导致某些产品在不同国家或地区的监管方式存在差异。
二、我国药械组合产品属性界定的流程及申请资料要求
1.药械组合产品属性界定的流程
根据《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》，拟申报注册的药械组合产品，如该类产品尚未在中国获准上市，申请人应当在申报注册前，向国家局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称“受理中心”）申请产品属性界定。
国家局2009年建立了药械组合产品界定机制，受理中心收到申请人的属性界定申请后，组织相关单位进行界定，并将界定结果以书面通知的方式告知申请人；2015年制订了《药械组合产品属性界定工作程序》，进一步明确了药械组合产品属性界定的流程及要求；2016年，将原有操作程序中由受理中心牵头，函询药品化妆品注册管理司、医疗器械注册管理司和药品审评中心（以下简称“药审中心”）、医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）四方意见，若各方意见存在分歧，受理中心组织各方召开产品属性界定会议投票决定产品属性的界定机制，简化为受理中心函询药审中心和器审中心，当两个审评中心意见不一致时，直接进入专家会议决定的流程。药械组合产品属性界定程序的优化和改进，减少了中间环节，缩短了出具界定结果所需的时间周期，提高了界定的效率；2017年建立药械组合产品属性界定结果公告制度，引导申请人合理申报，国家局公布了自2009年建立药械组合产品界定机制以来的历次产品属性界定结果；2018年调研和分析我国药械组合产品属性界定模式与国外监管机构的差异；2019年，国家局发布了《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》（2019年第28号），药械组合产品属性界定工作改由局医疗器械标准管理中心承担。
2.药械组合产品属性界定中建议关注的问题
为便于监管机构和专家充分了解所申请界定产品的情况，《药械组合产品属性界定工作流程》明确了申请人在递交药械组合产品属性界定申请的资料要求（包括但不限于）：
（1）《药械组合产品属性界定申请表》
（2）产品描述：包括产品的名称、组成成分（所含药品剂量）、组合方式、预期用途、使用时与患者接触部位、接触时间、产品示意图、实物照片等。
（3）作用机理：组合产品及各组成成分的作用机制，主要及次要作用方式，并提供相关的支持和验证性资料。
（4）拟采用的使用说明书（或用户手册等）。
（5）组合产品各组成成分来源。
（6）申请人属性界定意见及论证资料：组合产品实现预期目的的首要作用方式，确定依据和支持性试验资料及文献资料，对组合产品中发挥、部分发挥和不发挥主要作用的组分进行系统论证并提出支持性资料。
（7）相关产品的描述及监管情况：明确药械组合产品中药品或组分按药品管理及其佐证资料。如已有相似或相关的产品在境内或境外上市，简要介绍改产品结构、组成（含量）、预期用途等基本情况、管理属性和类别及支持性资料。对于境外属性界定申请，应同时提交该组合产品在其当地上市的资料。
（8）其他与产品属性确定有关的资料。
3.申请药械组合产品属性界定的常见产品种类
目前，我国申请药械组合产品属性界定的常见产品种类，包括以下几类：含药品涂层或药品浸渍或与药品结合的器械、预填充药品给药装置/系统、预填充生物制品给药装置/系统、生物制品涂层或结合生物制品的器械、外用液体或凝胶产品等。
三、我国药械组合产品的注册申报流程及相关要求
1.药械组合产品的注册申报流程
已有药械组合产品属性界定结果的注册申报产品，在向国家局申报药品或医疗器械注册申请时，应在申请表中注明“药械组合产品”。
对于以药品作用为主的药械组合产品，按药品进行申报受理，由药审中心作为牵头单位进行审评，经评估需联合审评的，注册申报资料同步转器审中心进行联审；对于以医疗器械作用为主的药械组合产品，按医疗器械进行申报受理，由器审中心作为牵头单位进行审评，经评估需联合审评的，注册申报资料同步转药审中心进行联审。双方分别完成审评工作，并出具补充资料意见或审评结论，由牵头单位进行汇总并作出总体评价，出具审评结论后转入国家局相应业务司进行行政审批，分别取得药品注册证或医疗器械注册证。
2.药械组合产品的联合审评
由于药械组合产品的审评审批，存在涉及部门多、药品和器械监管差异大、产品复杂多样、主要作用机理难以界定、审评资料要求难以规范、工作流程和审评时限不同、协作和流转机制不畅等疑难问题，为建立药审中心与器审中心的协调机制，国家局2014年制定了《药械组合产品联合审评工作程序》。该程序规范了药械组合产品的审评原则，确立了药审中心与器审中心进行联合审评的工作模式，明晰了牵头中心和协作中心的职责，规定了工作流程和时限等内容，加强了审评中心之间对药械组合产品协作审评的机制，提高了药械组合产品联合审评的效率，优化药械组合产品的监管模式。
3.药械组合产品注册申报中建议关注的问题
药械组合产品的药品部分和器械部分除分别满足相应的审评要求外，需考虑药品部分与器械部分之间的潜在相互作用，并针对其相互作用带来的影响，建议考虑以下关注点（包括但不限于）：
（1）药品部分与器械部分组合方式的合理性。
（2）药物部分与器械部分形成药械组合产品时，与其单独批准时的适应证、适用人群等相比是否发生改变。对于药物部分，还应当考虑其配方、灭菌、病毒灭活、输送方法、给药途径、释放量和释放型式、药效、活性、体内过程及代谢产物等是否发生变化及带来的影响；对于器械部分，还应当考虑其配合药物部分使用时所需具备的特殊性能要求。
（3）药物含量确定的依据，与单独使用时相比其给药剂量、安全阈值、局部和系统毒性等是否发生变化；器械对药物的粘附/吸收是否会影响实际给药剂量。
（4）当用器械作为载体负载、储存、输送药物时，或药物作为器械涂层或加入到器械的原材料中时，药物部分的稳定性、活性等是否发生变化；终产品的贮存、运输等方面是否有特殊要求。
（5）器械原材料的可沥滤物/浸提物、器械的无活性降解物或生产过程残留物是否影响药物部分，最终是否影响终产品的安全性；在药械组合产品使用过程中，器械的作用（特别是与有能量激发的器械一起使用时）是否会改变药物部分的性能特征。
（6）药物部分可能对器械部分产生的影响。
（7）其他相关资料。
四、结语
本文根据国家药品监督管理局对药械组合产品的监管情况，介绍我国药械组合产品的定义和属性界定流程；根据结合近年来药械组合产品的注册申报情况，介绍药械组合产品联合审评和申报资料的基本要求。
在新法规实施、审评审批制度改革的背景下，面对创新型组合产品不断涌现的大趋势，监管机构对于药械组合产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善，围绕如何解决制约组合产品上市的瓶颈问题，提出了监管科学研究重大项目建议，紧密跟踪国内外组合产品发展前沿及监管经验，开展建立适合我国组合产品的科学监管模式研究，以备在创新型组合产品研发成熟度不断提高的情况下，能够科学引导、合理监管。
田佳鑫 王永清 许伟 供稿
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