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发布时间：2019-12-13
版权归属原文（原创 2019-12-13 CMDE 中国器审）
增材制造技术在医疗器械领域的应用实现了骨科植入器械复杂的结构设计，如多孔结构、解剖部位匹配等，为骨科植入器械的生产工艺提供了新的选择。然而，因工艺及原材料的改变，在采用金属粉末的增材制造打印工艺过程中常会出现粉末熔融不彻底或打印完成后粉末在产品结构上附着等情况，从而引入了新的生物学风险。因此，为使产品具有良好的生物相容性，生产企业应为增材制造植入器械制定有效的清洗工艺过程，并建立保证清洗有效的清洗评价标准，对于采用后处理工艺的产品，还会有其他不溶颗粒物质引入，因此对包括原材料粉末、喷砂介质和其他碎屑的残留不溶颗粒检查是评价产品清洗工艺的一个重要指标。本文围绕金属增材制造骨科植入医疗器械，对其不溶颗粒残留评价方法及相关影响因素进行研究，并总结了对不溶颗粒残留评价过程中应关注的技术问题。
一、不溶颗粒残留评价方法
目前对于不溶颗粒残留的评价方法还没有相适应的国家及行业标准，基于增材制造技术的工艺特征，目前可考虑采用的评价方法有光学检查、显微镜检查、Micro-CT检查等。
（一）光学检查法
若产品结构的单元晶格排列允许全厚度光透过，可测定重复单元晶格的多孔结构中残留不溶颗粒的存在。
a) 对齐部件，使单元的常规开放空间与光源和成像设备对齐。光源可以是灯台或光纤灯；
b) 使用显微镜聚焦功能确保开放空间的清晰可视化。堵塞或封闭的孔隙将被遮蔽并且可能表明残留的材料被困在晶格结构内；
c) 可以对堵塞的孔隙进行可见区域观察。
（二）显微镜检查
用体视显微镜、金相显微镜或扫描电子显微镜观察样品。
a) 较薄的多孔结构（两个孔径及以下的厚度）可以进行无损观察。可通过体视显微镜、金相显微镜或扫描电子显微镜直接观察残留不溶颗粒；
b) 较厚的多孔结构内部可使用透明嵌入介质嵌入，实现内部颗粒物固定，用标准金相分析的方法进行切割，并通过金相显微镜或SEM图像来量化残留颗粒；
镶嵌时应进行确认，以确保不会在切割过程中引入镶嵌介质的松散不溶颗粒。用无齿锯或线切割沿指定位置切割出检验平面，观察是否残留不溶颗粒附着在器械上。
（三）Micro-CT检查
在高度复杂的器械中存在残留不溶颗粒，可采用Micro-CT评估。
a) 扫描分辨率应足够高，以便能够分辨出产品微孔结构；
b) 扫描方法和一致性会极大地影响对不同零件或批次准确复制成像测试的能力。扫描方法和后处理应在相同设计和材料的样本之间保持一致。应使用标准参考材料定期进行扫描校准；
c) 应使用标准化和经过验证的程序对扫描数据的阈值进行处理，以最大限度地提高部件材料、残留不溶颗粒与周围介质之间的对比度，并使用经过验证的程序对可存在的伪影进行去除。在对固体组分边界处的阈值进行处理期间需要特别注意。
我们对上述方法进行了验证研究，在研究的过程中发现，上述方法都具有相应局限性。光学检查法仅能确认是否有残留不溶颗粒存在，不用于表征材料是否完全固化在结构中，也无法确定在正常使用中是否容易脱落，这些方面的评价可采取其他分析方法；显微镜检查法可观察表面凹凸结构或金相平面的形貌，适合观察微小结构，如多孔梁上附着的微小未熔融颗粒。采用显微镜观察，显微图像形貌应可明确区分产品结构和残留不溶颗粒的特征。若使用透明嵌入介质，应注意介质的适用性，如介质的可嵌入性；在采用Micro-CT检查时，生产企业应选择与产品相适应的Micro-CT设备进行检测，应保证获得清晰的图像，为保证结果的准确性，可考虑如设备、图像质量等方面的要求。
对不溶颗粒残留情况的评价需结合产品特点选择相适应的评估技术，若上述方法不足以反映残留不溶颗粒物去除情况应考虑采用其他评估技术进行分析。
二、不溶颗粒残留评价考虑因素
（一）产品结构的影响
产品结构决定了其是否存在不溶颗粒残留，若为实体结构，不溶颗粒只存在于表面，清洗更容易去除；若为多孔结构，则多孔结构的孔径、孔隙率、结构单元设计以及打印方式都会对产品孔隙结构的致密性产生影响，从而影响产品清洗的难易程度。因此，应结合产品结构和不溶颗粒形态、尺寸等特点，分析产品能清洗出残留不溶颗粒的可能性。
（二）不溶颗粒残留种类的明确
清洗方法的确定取决于工艺引入的需清洗的物质，因此对清洗效果及不溶颗粒残留的评价应先明确工艺引入的不溶颗粒或新形成的不溶颗粒，目前对于增材制造及后处理工艺产生在制造部件（器械）中的不溶颗粒物质包括原材料粉末、喷砂介质和其他碎屑等。这类物质不只游离在产品结构中，还可能因为工艺的原因与产品结构表面接合，可能在清洗过程中发生脱落，或在植入人体后脱落。原材料粉末通常为球形，尺寸分布窄，但经烧结、熔化和后处理粉末颗粒的表观形状和尺寸会发生改变，通常在不溶颗粒残留评价过程中很难将残留的粉末材料与后处理和后续制造操作产生的颗粒物区分开来。因此，生产企业在进行不溶颗粒残留评价时，应该明确加工工艺过程中所引入的物质，以及最终打印完成后可能残留的物质，针对其组成、形态等特征选择与之相适应的不溶颗粒残留评价方法。
（三）不溶颗粒残留的分析研究
在明确和区分残留不溶颗粒的种类、大小、形态后，确定残留不溶颗粒在产品中可能存在的部位，如由于金属粉末粒径小，粉末残留可能会滞留在产品的内部结构中，或在构建期间紧邻组件的粉末部分地烧结到表面。对残留粉末与产品的接合情况进行分析，包括游离粉末或非游离粉末，对非游离状态的粉末残留应进行脱落风险评价。若产品进行清洗以后，发现无法将不溶颗粒残留完全去除，则应对剩余不溶颗粒残留是否会在产品植入人体后引发炎症反应进行分析，若不会引发反应，这些不溶颗粒残留实际上也是可以接受的。
三、总结
对金属增材制造骨科植入器械不溶颗粒残留的去除是每个研发生产企业和科研机构必须面对的问题，通常金属增材制造骨科植入器械的清洗过程是先利用高压喷射的方式去除内部残留未熔的金属粉末，然后再利用高压水冲击方式或超声波震荡方式对剩余的金属粉末进行清洗，经过多次清洗去除不溶颗粒。目前增材制造技术在医疗器械行业的日益突出，为有效降低金属增材制造骨科植入器械临床使用风险，不断完善相应生产质量管理体系是对产品质量的基本保证，建立科学、有效的清洗过程是对产品质量保障的关键环节。
对不溶颗粒残留的评价可用于对清洗效果的评价，生产企业既需根据产品特点判定不溶颗粒残留评价方法的适用性，还需确认不溶颗粒残留评价方法对其识别是否有效。结合金属增材制造骨科植入器械的结构特点及现有的清洗工艺，加快科学、有效、标准的不溶颗粒残留评价方法的建立，一方面可用于引导生产企业解决相关技术瓶颈，另一方面帮助加强质量体系的过程控制。总之，不断提高产品质量是降低产品临床风险的重要措施。
审评四部 孙嘉怿 供稿
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