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发布时间：2021-09-10
版权归属原文（原创 2021-09-09 CMDE 中国器审）
根据美国相关规定，为了提供批准器械安全性和有效性的合理或持续保证，FDA可能要求进行批准后研究(post-approval study，PAS)，通常是临床或非临床研究，旨在收集特定数据，以处理关于批准的医疗器械上市后性能或经验的问题。当FDA不确定器械的特定受益或风险，但是在上市前批准、器械总体受益-风险概况的背景下不确定度可以接受时，可以接受在上市后环境（而非上市前）中收集特定数据。
FDA在2006年为PAS计划建立了内部跟踪系统，包括建立批准后研究计划数据库，还可以在医疗器械咨询委员会小组公开会议期间，提供特定PAS要求的状态更新。
2021年5月27日，FDA发布了《上市前批准申请(Premarket Approval Application，PMA)规定的批准后研究处理程序》文件。该文件旨在通过提供程序信息、递交材料和审查的建议等相关信息，帮助利益相关者理解作为PMA批准条件规定的PAS要求。现就有关内容概述如下：
一、PMA批准单中批准后研究要求
PMA批准单会说明有关要求的特定信息，拟将在PMA批准单中描述以下信息：研究设计、目标、人群、需要收集的终点、随访持续时间和评估的频率、主要终点数据分析计划的高水平描述。通常还规定PAS时间表，包括受试者入选节点、报告提交时间表、完成时间表等。申请方应当在PMA批准之前制定PAS方案，帮助确保PAS实现其目标并及时完成。
二、批准后研究方案
PMA批准之后，以补充材料的形式，提交和审查PAS方案以及对已批准方案进行后续变更。
（一）PAS方案建议包括以下要素：背景（例如：器械的监管历史记录、器械的简要说明、使用适应症）、研究目的、研究目标、研究设计、研究人群、入选和招募计划、在适用情况下的样本量计算、适用时的主要终点和次要终点、确定不良事件、程序、随访计划、基线和随访评估的说明、研究时间表等。
（二）批准后研究方案审查
可能要求进行PAS作为批准条件时，FDA拟将在PMA审查期间与申请方一起交互式审查PAS方案，以便将这些信息作为批准条件的一部分纳入到PMA批准单中。
如果PMA批准时尚未制定PAS方案，则可在具有PAS概述的情况下批准PMA。FDA拟将要求在PMA批准日期后30个日历日内必须以PMA补充材料的形式提交PAS方案，作为PMA批准单中批准条件的一部分。FDA力争在PMA批准后60个日历日内完成其对研究方案的审查。拟将在收到后30个日历日内完成PAS方案的审查并答复。申请方应当优先处理任何方案补正通知的解答。
（三）如何提交已批准的批准后研究方案的变更
如果对已批准的PAS方案提出变更，则应当提交PMA补充材料。如果对受试者入选节点和完成时间表提出变更，可能会延迟PAS的完成，则应当与PAS方案一起提交修订，作为PMA补充材料的一部分。补充材料应当包括变更受试者入选节点和完成时间表的理由。
FDA拟将促进与申请方及时讨论PAS方案的问题。如果在PMA批准后60个日历日内，由于需要由申请方处理却尚未解决的补正通知，PAS计划数据库中会将该PAS状态归类为“方案延误”。
三、提交批准后研究报告
FDA通过审查提交的研究报告跟踪并评价PAS的执行。中期报告是指在PAS完成之前提交的有关状态的书面报告，通常有两种类型的中期报告：“入选状态报告”和“PAS进度报告”。前者应当提供进度，后者应当在PAS完成之前描述其状态，包括受试者统计以及器械性能、安全性和有效性数据。最终PAS报告是已完成或已终止的PAS研究的书面报告。
通常，FDA拟将在批准单中要求每六个月提交一次PAS进度报告，直至完成受试者入选，之后每年提交一次；对于不入选新受试者的PAS（例如：上市前队列延长随访），研究前两年每六个月提交一次PAS进度报告，之后，从PMA批准日期或其他协商开始日期起，每年提交一次PAS进度报告。
必须按照PMA批准单的要求实行报告计划，直至提交最终PAS报告。通常，拟将在批准单中要求，在研究完成（即最后一名受试者最后一次随访日期）后不迟于三个月提交最终PAS报告。
四、中期和最终批准后研究报告的内容和格式
建议PAS报告（中期和最终）在独立的章节中清楚指明下列信息。所有报告应当包含下列数据，并按照批准单中的时间表提交：
1.基本信息：PMA申请编号以及适用的补充材料编号、申请方名称和联系信息、最初PMA或适用的补充材料批准日期、PAS方案批准日期以及适用的修订批准日期、器械商品名和型号、报告提交日期、报告纳入的数据说明，包括递交材料的类型等。
2.PAS入选状态报告
在完成入选之前，申请方应当提交入选状态报告，以便FDA跟踪进度，包括：研究方案的批准日期、受试者入选开始日期和预期完成日期、已入选的受试者人数、对比目标日期和实际入选日期等。
3. PAS进度报告
包括：研究目的（含研究目标以及主要和次要研究终点）、研究人群的描述、报告的开始和结束日期、报告所包括分析的数据库截止日期、受试者和医生发起的终止、安全性和/或有效性数据的总结以及到目前为止研究结果的解释等。
4. 最终批准后研究状态报告
包括（如适用）：研究目的（含目标以及主要和次要终点）、研究人群的描述、最终报告涉及周期的开始日期和结束日期、与目标相比已入选受试者的最终统计、最终统计分层、受试者失访、结果的总结和解释、最终安全性/有效性发现结果等。
五、中期批准后报告评价
PAS进度报告：FDA在评价PAS进度报告时拟将考虑数项因素，包括：报告内容的完整性、受试者入选节点、进度延迟或未能达到的原因和解决方案、方案依从性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性与有效性。
FDA拟将在递交材料接收日期后30个日历日内审查PAS中期报告，可能以交互方式和/或通过补正通知函要求获得其他信息。如果数据不充分或会引起安全性和/或有效性问题，FDA可能会酌情采取合规性措施或强制措施。
六、最终PAS报告评价
最终PAS报告应当描述研究方法和结果。在评价最终PAS报告时拟将考虑多项因素，包括：报告内容的完整性、PAS方案中方法的依从性以及方法偏差原因、报告中的数据评价，以评估器械的性能、安全性和有效性、评价是否满足PMA批准单中确定的批准条件。
FDA拟将在递交材料接收日期后60个日历日内审查最终PAS报告。可通过交互式审查过程和/或通过补正通知函要求提供其他信息。
如果已满足PAS要求，将向申请方发送信函说明。
七、申请方的报告状态
FDA在评估申请方的报告状态后，在PAS计划数据库网页上发布各项报告状态。如下表1 所述。
表1：报告状态类别
八、研究状态
FDA拟将在审查PMA补充材料、入选状态报告、PAS进度报告、最终PAS报告之后确定PAS状态。根据情况，PAS进度和状态的考虑因素包括：
1. 评估方案批准的状态；
2. 批准PAS方案之后，评估以下方面：
a. 是否达到研究受试者入选节点
b. 进度以及数据累计
c. 提交最终PAS 报告
根据以上内容，FDA拟将考虑在PAS计划数据库网页上发布适当状态类别。包括：
九、无法完成批准后研究
申请方无法或不适于完成PAS，应当尽快通知FDA。如果FDA认为无法按照设计完成PAS，或者由于数据不充分，拟将与申请方讨论重新设计PAS、制定新的PAS方案和时间表以满足PAS的要求。
如果FDA确定申请方不符合PAS要求，在特定情况下可以撤回对PMA的批准。在适当情况下，可根据第522节命令上市后监督。未能或拒绝遵守第522节是禁止的行为，器械属于贴假商标。违反相关法规可能受到监管措施，包括扣押、禁制令、起诉或民事罚款。
十、批准后研究信息的公开披露
在PAS计划数据库网页上发布关于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA编号、申请方名称、器械名称、PAS名称和状态等）、PAS基本参数（研究设计、分析类型、研究人群等）、详细的PAS参数（研究设计的详细描述、受试者入选节点、要求的样本量、数据收集的详细描述等）、PAS中期报告数据（已入选的受试者和中心的数量、中期安全性/有效性发现结果）、最终PAS报告结果（最终入选的研究受试者和研究中心数量、受试者随访率、最终安全性/有效性发现和结果等）、报告信息（进度报告和最终报告计划、中期报告和最终报告的到期日、进度报告和最终报告的接收状态类别等）。
以上是对FDA该文件主要内容的简介，对其进行研究探讨，有助于借鉴国际先进经验和工作方式，提高我国医疗器械的审评效率，从而更好地促进我国医疗器械行业的发展。
审评五部 骆庆峰 供稿
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