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发布时间：2020-09-18
版权归属原文（原创 2020-09-17 CMDE 中国器审）
摘要
继对医疗器械主文档登记制度进行初探后，按照国家局要求，中心主文档项目组继续深入了解境内外企业对医疗器械主文档登记制度的需求及境外发达国家和地区主文档制度的发展趋势，预测我国医疗器械主文档登记制度建立对行业发展和监管的影响，从不同角度对我国建立医疗器械主文档登记制度的相关受益和风险进行了分析和评估。
一、主文档登记制度建立对于行业发展的意义
我中心分别通过中国生物材料学会和中国生物医学工程学会，向有代表性的医疗器械生产、研发企业及供应商，以及相关专家学者征求了对主文档登记制度行业需求和预期利弊的意见。收集到的反馈意见极大地肯定了主文档对于医疗器械行业发展的积极作用，充分反映了业界对于建立该项制度的期盼。下面以医疗器械原材料主文档的作用为例，结合反馈意见，对实施该制度后我国医疗器械行业发展将获得的受益进行分析：
（一）通过主文档制度引导医疗器械采用质量更可靠的原材料
对于医疗器械尤其是无源医疗器械来说，原材料的质量是保证终产品质量的关键。由于社会分工的程度不断提高，很少有企业从原材料的制造到终产品的生产全部包揽。如果企业自行制造原材料，需要在原材料的研发、生产、验证和评价方面投入大量工作，从而使得医疗器械成本激增导致市场竞争力的降低，因此目前绝大部分医疗器械企业原材料均为外购。但是，大的医用原材料供应商可能会因为技术秘密等原因，一般不愿配合规模较小的医疗器械生产企业提供相关资料，从而造成合作不畅，而主文档制度因为保护了技术秘密，所以可以解决这个问题，从而消除初创型、小微医疗器械生产企业与大的原材料供应商之间的“隔阂”，使之较为顺畅便利地采购到质量可靠的医用原材料，提高我国医疗器械的安全有效性和市场竞争力。
（二）通过主文档制度进一步促进医用原材料行业的发展
目前医用原材料尤其是高附加值器械的原材料供应商主要为境外企业。事实上，我国科研院所实验室中做出堪比甚至优于境外大公司的材料并不鲜见，但是真正所面临的难题是产业化。造成此种局面的原因，一方面是由于国内的材料从实验室研究到产业化的关键一步——质量管理体系控制能力尚待提高，另一方面也是因为即使制造出质量过硬的原材料，也并不能迅速获得广泛认可，即无法给予潜在采购者以足够信心，从而保证企业可持续发展所必需的销量规模。而主文档制度的建立，恰恰在这两点上都可以给原材料供应商以支持：一方面，通过注册申报，对于主文档的审评也延伸到原材料供应商的设计开发和质量管理体系，这从一定程度上可以促进原材料生产企业进一步提高质量控制和管理能力；另一方面，主文档制度的建立为国产原材料的可信度也可以提供一个展现的平台，让更多的医疗器械生产企业认识到国产原材料的可用性和可靠性，从而为国产原材料企业的发展提供营养充足的土壤，提高其与境外原材料供应商竞争的可能性。
（三）主文档登记制度为医疗器械企业带来便利
主文档制度建立后，由于存在多个医疗器械申请人在不同产品上采用一份主文档的情况，因此既可以避免企业的重复工作，也可以简化器械的注册申报，减轻企业产品研发注册的负担。尤其是对于在已建立主文档制度的国家和地区登记过或引用过主文档的企业，可以做到在不同国家注册申报工作间的无缝衔接。
此外，主文档制度还可以帮助医疗器械注册人识别主文档内容的更改，如外购原材料或外包工艺参数的变化，并评估这些变化对医疗器械的影响，以确定在质量体系和注册申报上是否采取相应措施。这将提高医疗器械注册人对医疗器械的风险把控能力。相反，在没有主文档制度的情况下，医疗器械注册人往往会因为未在这些变化的监控上投入应有的关注，或缺乏有效的制约措施，而使得供应商或外包商忽视对医疗器械注册人告知义务的履行，从而增加医疗器械的风险。
二、主文档登记制度建立对我国医疗器械监管体系发展的意义
（一）能够解决医疗器械注册申报过程中的实际问题
目前，在实际审评中有遇到申请人因供应商不配合而在注册申报过程中无法提交注册申报资料的情况。解决的出路主要有三种：一是申请人退而求其次采用其他资料间接进行证明，比如医疗器械生产企业无法从原材料供应商获得来自的原材料的配方、添加剂或制备工艺信息，仅能采用化学分析手段获知相关信息以评价其安全性，但任何化学分析方法都具有局限性，这种缺乏背景信息的化学分析终将无法做到对风险的最大掌控；二是在注册过程中不得已更换供应商，而这往往面临着医疗器械的重新评价，甚至导致产品的不予注册、终止审查或自行撤销；三是采取非正式的形式由供应商直接将资料提交给审评机构，此种方式由于无既定程序，个案需提交中心进行研究讨论，因此既影响工作效率，也无法推广应用，且不利于注册过程的规范化。主文档的需求不仅在无源植入产品中存在，而且在非植入器械、有源设备和体外诊断试剂中都普遍存在。因此，医疗器械主文档制度的建立可以解决医疗器械注册申报过程中的实际问题，使之规范化、便捷化。
（二）能够提高审评审批效率，避免重复审评
建立主文档制度后，当多个申请人在不同产品上采用相同材料或工艺时，所引用的可能是同一份主文档资料。当该主文档第一次被引用并关联审评后，将会在系统中有所标记。后续不同的审评员在审评引用该主文档的产品时则会考虑其已经审评的因素。当然基于审评员对审评项目主体责任的落实，后续审评员仍然可以对主文档资料再次审评，但由于经过前次审评，主文档的质量已得到提升，这将极大提高审评效率。
（三）能够从源头抓起，提高对医疗器械风险把控程度
医疗器械技术审评需要对医疗器械安全性和有效性的研究及其结果进行系统评价，确保产品受益大于风险。主文档内容可能涉及医疗器械的原材料、添加剂、部件、工艺的关键信息或与之相关的非临床或临床研究数据，对于系统评价产品尤其是高风险、复杂产品的风险受益比具有极其重要的作用。基于对医疗器械全生命周期的监管原则，风险越早发现则越有利；充分的上市前评价可为上市后持续有效的监管提供有力保障。主文档制度从医疗器械源头进行把控，提高了技术审评的精准度，从而进一步确保评价产品安全有效的全面性、合理性和充分性。
（四）能够促进医疗器械监管科学的发展
医疗器械监管科学旨在开发新的工具、标准和方法来进一步评价医疗器械的安全、有效、质量和性能，为监管解决前沿性、交叉性、适应性和灵活性问题。主文档制度作为监管科学涉及的一种新工具和方法，为医疗器械主要原材料、添加剂、关键元器件、特殊生产过程等极大影响医疗器械终产品质量和性能的重要因素建立独特的信息通道，也为今后建立相关数据库，以及进一步搭建应用更为广泛的大数据平台奠定基础，更将对于医疗器械监管科学资源的集约化利用，以及核心生物材料、关键共性技术相关的监管科学发展具有极其重要的战略意义。
三、主文档登记制度建立对我国国际化进程的意义
（一）主文档登记制度符合国际通行做法和发展趋势
美国FDA从1997年起建立了专门用于医疗器械的主文档制度，相关指导性文件从发布至今基本没有变化，该制度的实施和应用情况保持平稳。日本厚生省从2000年起建立了医疗器械原材料主文档制度，后与药品主文档制度合并，最近的变化趋势是扩大了所应用的医疗器械原材料范围，以鼓励企业充分利用该制度。欧盟EMEA针对药品建立了主文档制度，虽然对于医疗器械主文档没有相应规定，但在医疗器械的审评中也有类似做法。从以上发达国家和地区的监管经验来看，采用主文档的方式辅助医疗器械的注册管理，是一种普遍的做法。
（二）主文档登记制度顺应我国经济全球化潮流
全球化是当今国际经济发展的基本趋势，我国的国际贸易和国际合作目前也达到前所未有的规模，今后也必将更深入、更广泛地参与国际分工、国际竞争和国际交换。对我国来说，想要进一步融入经济全球化进程，那么重视贸易规则，尊重知识产权，保护商业秘密就是非常重要的一环。例如我国同美国于2020年1月15日签订的《中美经济贸易协议》第一章第三节“关于药品的相关知识产权”中就明确提出“为促进中美双方在医药领域的创新与合作，更好满足患者需要，双方应为药品相关知识产权，包括专利以及为满足上市审批条件而提交的未经披露的试验数据或其他数据，提供有效保护和执法”，而主文档制度正是为这些未经披露的试验数据或其他数据提供了有效保护，这充分显示了该项制度的建立在我国经济全球化进程中将要起到的重要作用。
四、主文档登记制度实施的风险分析
任何新的制度的实施都可能面临风险。通过向两学会征求意见，也征集到相关企业和专家对该制度实施后的一些担心，下面对其逐一进行分析论述：
（一）主文档制度是否会影响医疗器械监管范围和责任主体
主文档登记制度并非行政许可事项，仅是医疗器械注册管理中的一项措施，是一种提交资料的方式改变。根据《医疗器械注册管理办法》（总局令第4号）第六条规定：医疗器械注册人、备案人以自己名义把产品推向市场，对产品负法律责任。医疗器械主文档登记制度的实施将不会改变此项规定，拟上市的医疗器械终产品的安全性、有效性，仍然由医疗器械注册人负责。因此，医疗器械监管对象仍然是医疗器械注册人，而不是主文档所有者。关于责任主体，为避免引起误会，我们会在拟发布的主文档制度相关公告中进一步进行明确。
关于医疗器械生产质量体系核查是否涉及主文档所有者的问题，虽然美国FDA在其医疗器械主文档指导原则中提及可能会到主文档所有者进行GMP核查，但实际上这种核查开展与否同主文档制度建立与否并不相关。因为医疗器械的质量管理体系必然将外购原材料、外购部件、外包服务等均纳入管理。体系核查是检查为保证产品满足要求而在体系中形成的管理过程是否全面、合理、规范，体系运行是否有效。因此，是否有必要对供应商进行延伸核查是基于医疗器械体系对该供应商体系的依赖程度，而与该供应商是否成为主文档所有者没有直接关系。
（二）主文档制度是否导致医疗器械申请人降低风险把控能力和减轻责任
医疗器械申请人不能以不了解主文档内容为由推脱主体责任，但可以依据与主文档所有人之间的合同进行追责。虽然由于保密原因，主文档所有者可以不向医疗器械申请人透露技术细节，但由于医疗器械申请人仍以责任主体的角色管理自己的供应商，因此将会采用对供应商或外包服务商的质量管理体系进行审计、设置入厂标准和检验等方式保证供应品或外包服务质量的稳定，从而保证医疗器械质量的稳定，并不会因为主文档制度的实施而放松对产品质量的控制。
（三）主文档制度是否会导致供应商推卸本该承担的责任
有企业提出，该制度建立后可能会造成某些供应商声称已在系统登记了主文档而推卸其本应履行的责任（如提供医疗器械申报资料中明确要求提交的资料），从而导致延长医疗器械注册申请人注册时间。但是，主文档制度是为保护技术秘密而制定，如果资料内容不包含技术秘密则不符合主文档登记的要求。因此对于不属于技术秘密的资料，医疗器械申请人仍可以向供应商要求索取，并不存在供应商声称已在系统登记了主文档而推卸其本应履行的责任问题。
（四）主文档制度是否会增加泄露技术秘密的风险
主文档资料实质上属于医疗器械注册申报资料的一部分，只不过这部分由主文档所有者直接提交，而不是由医疗器械申请人提交。因此，对于医疗器械注册申报资料的保密原则、保密措施等均适用于主文档资料，所以并不会由于实施了主文档制度而增加泄露技术秘密的风险。反之，如果没有主文档制度，供应商又不愿意将资料通过医疗器械申请人提交，而是采取诸如直接提交给审评机构等非正式方式提交资料，则技术秘密泄露的风险反而更高。
（五）主文档制度是否会助长原材料供应商形成垄断
有企业提出，主文档制度可能会造成某些技术长期仅掌握在极少数企业的手中不对外公开，可能会抑制行业整体发展，如果体现在价格垄断上，可能会对降低国民的用械成本形成阻碍，特别是对于境内和境外先进水平差距较大的技术（如人工关节用陶瓷球头、高交联超高分子量聚乙烯XLPE以及脊柱融合器用聚醚醚酮PEEK等）。事实上，关于医用原材料被大公司垄断的情况早在主文档制度出现之前就已存在，是由于社会分工、规模效应和技术壁垒等因素形成的，并不会因为建立或不建立主文档制度而助长或打破垄断。相反，由于主文档制度建立了一个相对平等、开放的平台，其实是更加有利于公司间的公平竞争。
（六）主文档制度是否会增加注册申报的不确定性
有企业提出，该制度的实施可能会因为医疗器械申请人无法在申报前获知审评对主文档的认可程度，也不能自行评估这类文档的充分性，从而对申请人的注册申请带来不利影响；另外，很多原材料和配件供应商可能缺乏熟悉医疗器械法规的相关人员，因此会造成申报资料时间延长，影响医疗器械注册申请人注册进度。其实，主文档是注册申报资料的一部分，注册申报的不确定性并不是主文档这种形式带来的，而是主文档内容包含的研究工作的充分性、合理性、规范性所决定的。对于涉及外购原材料或配件的专业知识，供应商显然会比医疗器械注册人有更深入的理解和认识，因此由供应商直接提交资料反而更有技术优势。
五、总结
综上所述，主文档登记制度虽然仅仅是一种提交注册申报资料方式的改变或补充，但其对我国医疗器械行业及监管体系的发展影响深远。首先，该制度的建立符合我国医疗器械行业发展需要，能够引导我国医疗器械采用质量更可靠的原材料，促进国产医用原材料的发展，为医疗器械企业带来便利，减少负担；其次，该制度的采用符合我国医疗器械监管体系发展的需要，能够解决注册申报过程中的实际问题，提高审评效率、审评质量和对医疗器械风险把控程度，促进医疗器械监管科学的发展；而且，该制度的引入符合我国国际化进程的需要，符合国际通行做法和发展趋势，顺应我国经济全球化潮流；同时该制度的实施并不会影响目前我国医疗器械监管的范围和责任主体，引发额外风险的概率较低。因此，建立医疗器械主文档制度对于我国医疗器械行业发展和监管体系发展均是受益大于风险，且具有重要的意义和远期价值。
审评三部 赵鹏 张书培 史新立 供稿
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