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发布时间：2019-04-04
版权归属原文（原创 2019-04-04 CMDE 中国器审）
从国际和国内情况来看，随着科技的进步，再生医学发展迅速，相关产品研发和申报数量日益增多。2018年，再生医学与组织工程等新兴医疗产品正式列入国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）的职能范围。由于再生医学与组织工程医疗产品具有多样性和复杂性等特点，其制造和产品特征通常极为复杂，在拥有广阔前景的同时，也让越来越多国家/地区的监管机构认识到在再生医学与组织工程医疗产品监管领域上，面临着诸多挑战[1,2]。以下从审评角度，谈对再生医学与组织工程医疗产品的几点浅显思考。
一、需加强监管机构与科研、临床等机构的协作
目前，我国在再生医学的多个研究领域已走在世界前列，对再生医学研究和转化的投入非常重视。国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》[3]中明确提出，发展组学技术、干细胞与再生医学、新型疫苗、生物治疗等医学前沿技术，加强慢病防控、精准医学、智慧医疗等关键技术突破，重点部署创新药物开发、医疗器械国产化、中医药现代化等任务，显著增强重大疾病防治和健康产业发展的科技支撑能力；科技部重点专项中，“生物医用材料研发与组织器官修复替代”、“干细胞及转化研究”就位列其中，《“十三五”医疗器械科技创新专项规划》[4]通知中在重点任务的前沿和颠覆性技术部分，明确指出重点加强组织修复和再生、人工器官、神经工程等方面的基础研究，在生物医用材料领域，以“组织替代、功能修复、生物调控”为方向，围绕组织器官修复、功能替代、降解调控等难点问题，重点开展生物材料的细胞组织相互作用机制、不同尺度特别是纳米尺度与不同物理因子的生物学效应等基础研究，加快发展生物医用材料表面改性、生物医用材料基因组、植入材料及组织工程支架的个性化3D打印等新技术，促进组织工程与再生医学的临床应用。
再生医学与组织工程医疗产品广泛采用新技术、新材料，如何充分地评价产品的安全有效性存在众多疑难，也成为影响再生医学研究成果转化的瓶颈。2016年，国家药品监管部门相关人员赴国家人体组织功能重建工程技术研究中心调研，指出对于符合创新或优先审批条件的再生医学产品，可以通过的绿色审批通道加快上市，并提出要求，希望通过共同努力，让中国的创新成果首先在中国转化，在中国诞生更多“全球新”。
针对再生医学与组织工程医疗产品的特殊性，监管机构可多部门协作，并依托我国科研、临床等机构在再生医学研究领域的力量和优势，建立从研发、生产、注册审评和上市监管等各个阶段的沟通交流渠道，共同探讨，合力促进我国再生医学研究成果的转化，充分把控这类产品的安全有效性。
二、需加强监管机构内部各部门的协作
再生医学是研究促进组织再生或自我修复的学科，再生医学与组织工程医疗产品涉及跨多个学科的融合科学。在技术审评中，现有审评人员的专业均难以涵盖该产品涉及的所有专业领域。2018年，再生医学与组织工程等新兴医疗产品正式列入国家药品监督管理局的职能范围，分别由药品审评中心和医疗器械技术审评中心承担该类产品涉及药品部分和涉及医疗器械部分的审评工作。
在以往的工作中，国家局多个部门协作，调研了药品和医疗器械在各个监管环节的差异，制定了《药械组合产品联合审评工作程序》，明确了药械组合产品联合审评的流程和协作模式，加强了药品审评中心和医疗器械技术审评中心在组合产品联合审评中的协作；2015年，启动了多部门合作的药械组合产品政策研究工作，开展了组合产品有关管理政策研究课题，调研组合产品在各个监管环节存在的瓶颈问题，结合新法规和组合产品发展形势，为修订组合产品相关管理政策提出了建议；2017年，建立药械组合产品属性界定结果公告制度，提高了组合产品界定结果的透明度；2018年，开展药械组合产品属性界定研究工作，进一步优化现有界定流程。
在后续工作中，国家局将围绕如何有效利用技术审评部门现有的审评资源，加强审评中心之间相关专业审评人员的联合审评机制，完善审评部门与技术支撑部门的协作机制，开展相关的监管科学重点研究项目，制定具体工作方案，整合现有资源，构建科学的组合产品评价体系，以更好地评价再生医学与组织工程医疗产品的安全有效性。
三、需加快相关文件、标准、指导原则和审评要求制定
产品相关文件、标准、注册技术指导原则对于相应产品的注册申报和监管，具有重要的指导意义。早在2007年，国家局就发布了《组织工程医疗产品研究及申报相关要求》[5]，阐明了组织工程医疗产品的定义和研究、申报资料要求。近年来，国家局陆续出台了多项与再生医学与组织工程医疗产品相关的文件、标准和指导原则等，如国家局和原国家卫生和计划生育委员会联合发布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》等文件；国家局组织制定了《组织工程医疗产品》系列标准（YY/T 0606）、《组织工程医疗器械产品》系列标准（YY/T1616、YY/T1435、YY/T1445、YY/T1453、YY/T1455、YY/T1561、YY/T 1570～1571、YY/T1574～1578等）等相关标准；发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》、《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》、《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》等相关指导原则。
但值得关注的是，由于再生医学与组织工程医疗产品（特别是创新型产品）尚缺乏成熟的数据和监管经验，因此制定和完善相应产品的标准、指导原则具有难度。建议在加快该类产品相关标准、指导原则制定的同时，对于出台相关标准、指导原则时机尚不成熟的产品和常见的共性问题，可通过技术审评要求、审评论坛、共性问题问答等方式予以指导。
四、需开发科学监管的新工具和新方法
对于再生医学产品来说，看似微不足道的制造变更，可能会对产品特性造成巨大且不可预测的影响；临床前研究中，可能无法建立合适的动物模型，即便建立了相应的动物模型，由于动物模型与人的种属上差异（如免疫学上的差异等），也可能限制了临床前动物研究对论证产品安全有效性的可靠性；临床研究同样面临着挑战，如临床试验中如何区分产品本身、临床护理、手术技术等因素产生的临床效应[1,6]。对于该类新兴医疗产品的审评，需不断跟踪研究其学科发展情况和国际监管动态，从审评角度研究需解决的监管科学关键问题，整合现有资源，开发新的工具、标准和方法来科学评价其安全有效性，更好地把握和平衡产品的风险和收益。国家药品监管部门出席2018年全国再生医学材料大会时表示，国家局将持续加强政策支持力度，不断开发新的监管工具和监管方法，推动优质产品开发上市。
五、结语
将再生医学具有前景的研究成果转化为医疗产品，在产品的研发、生产、临床前研究、临床试验、上市监管等诸多环节存在疑难因素，使其管理更具挑战性。保障产品的安全性和有效性，是监管机构的责任和义务，监管机构对于该类产品的监管理念和技术审评要求也在不断完善中。
参考文献：
[1] Whittlesey KJ, Witten C. US FDA outreach to the regenerative medicine community: challenges and opportunities [J]. Regen Med. 2012, 7(4): 595–603.
[2] Marks PW，Witten CM，Califf RM. Clarifying Stem-Cell Therapy’s Benefits and Risks [J]. N Engl J Med. 2017, 376:1007-1009.
[3] 国务院.《“健康中国2030”规划纲要》 [EB/OL].2016-10-25.http://www.gov.cn/xinwen/2016-10/25/content_5124174.htm
[4] 中华人民共和国科学技术部.《科技部办公厅关于印发〈“十三五”医疗器械科技创新专项规划〉的通知》（国科办社[2017]44号）[EB/OL].2017-06-12.http://www.most.gov.cn/tztg/201706/t20170612_133477.htm
[5] 原国家食品药品监督管理局.《关于发布组织工程医疗产品研究及申报相关要求的通告》（国食药监械[2007]762号）[EB/OL].2007-12-18. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/299852.html
[6] WITTEN CM, MCFARLAND RD, SIMEK SL. The U.S. Food and Drug Administration and Regenerative Medicine [J]. Stem Cells Transl Med. 2015, 4(12): 1495–1499.
田佳鑫 王永清 许伟 供稿
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