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发布时间：2023-12-22
版权归属原文（中国器审 2023-12-21）
国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》中明确提出，发展组学技术细胞与再生医学、新型疫苗、生物治疗等医学前沿技术；科技部重点专项中，“生物材料研发与组织器官修复替代”、“干细胞及转化研究”位列其中；许多政策及科技项目均提出要加强再生医学与组织工程研究工作。2018年，再生医学与组织工程等新兴医疗产品正式列入国家药品监督管理局的职能范围。随着技术发展，相关产品研发和申报数量日益增多，但对于该类产品的监管政策仍有待完善。本文拟通过分析FDA对于该类产品的监管现状，对我国监管政策制定提供参考。
一、概况
美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作为最早开始关注组织工程医疗器械产品安全性评价和监督管理的重要性的机构，在1993年就组建了FDA组织工程工作组(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由医疗器械和放射卫生中心(CDRH)、生物制品评价研究中心(CBER)、药品评价研究中心(CDER)和食品安全与应用营养中心(CFSAN)共同参与组成。
2017年11月，FDA发布了监督再生医学产品的综合政策框架，该框架包括两份最终指导文件和两份指导文件草案，更清楚地描述了需要上市前授权的产品与不需要的产品之间的区别。同时，由于组织工程类产品存在多学科交叉的现象且产品类型复杂多样，对于药品/器械/生物制品的组合产品或管理属性有争议的产品，由FDA的组合产品办公室(The Office of Combination Products, OCP)根据产品“主要作用机理”指定产品上市前负主要责任的审评机构(CDER/CDRH/CBER)。具体执行方法为：企业向OCP提交“设计文件”(Request for Designation, R&D）用以说明产品的“主要作用机理”；OCP在60天的工作时限内完成界定工作；当企业对OCP界定结果仍存争议时，由属性界定委员会（两管理机构派一名代表组成）进行仲裁。
二、监管机构及法规情况
（一）监管机构对应监管的产品类型
FDA将用于植入、移植、输液或转移到人类接受者体内的人类细胞或组织被作为人类细胞、组织和基于细胞和组织的产品或HCT/P进行监管，主要由生物制品评估和研究中心（CBER）根据《联邦法典》第21章第1270和1271部分对HCT/Ps进行监管。
但是，由于组织工程医疗产品的综合性和复杂性，FDA在其官网进一步明确了CBER和CDRH的监管范围，对于组织工程医疗产品，CDRH主要负责审评一是明确界定为医疗器械的产品；二是以器械为主的组合产品；CBER主要负责审评一是明确界定为生物制品的产品；二是以生物制品为主的组合产品；三是尚未明确界定为生物制品或医疗器械的产品。
同时，根据已有的审批情况，建立了“FDA对人类细胞、组织以及细胞和组织基产品（HCT/P’s）的监管 产品列表”，该文件旨在作为检查工具，协助FDA调查员区分由不同结构负责监管的产品，详见下表。
（二）监管法规情况
（1）对于组织使用监管：FDA对于组织的监管是一种基于风险的细胞和组织监管方法。监管重点在三个一般领域。1）限制传染病从捐赠者到接受者的传播风险；2）建立将污染风险降至最低的生产过程；3）要求对因其加工或使用而产生较大风险的细胞和组织进行适当的安全和有效性证明。符合第 1271.10 节标准的 HCT/Ps 只受《公共卫生服务法》第361节的监管。这些产品只需满足21 CFR第1271部分的要求，而不需要获得许可、批准或清关。对于不符合第1271.10节规定的标准的HCT/Ps，需要FDA进行上市前审查（包括许可证、批准或清关）。
（2）对于产品监管：2019年2月15日，FDA发布了两项指南《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》和《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》。这两项指南旨在为细胞和基因疗法研发人员提供新研发产品如何符合FDA快速审评计划的明确要求。
《针对严重疾病的再生医学疗法的快速审评计划》：该指南介绍了生产企业如何提供临床证据来获得RMAT认定，从而进入快速审评计划，并提出研发人员可分别使用统一的规范进行加工操作，将他们的临床数据组合在一起以支持生物制品许可证申请。快速审评计划鼓励生产企业在开发过程早期与CBER的组织和先进疗法办公室（OTAT）工作人员沟通，有助于生产企业和FDA工作人员讨论产品的临床前、临床开发、化学、生产和质控等方面的问题。
《基于再生医学先进疗法的医疗器械的评估》：讨论了FDA计划如何评估基于细胞和基因治疗的医疗器械。阐述了FDA将如何简化其监管要求，并解释了为什么基于再生医学先进疗法的医疗器械会被划分为第三类医疗器械，以及为什么医疗器械应在其说明书或其他位置标明该器械适用于哪种特定的再生医学疗法或哪一类再生医学疗法，或者标明该产品仅限于与特定的细胞类型或多种细胞类型配合使用。
三、监管科学研究情况
通过上述介绍，FDA为更好的评估组织工程医疗产品的安全有效性，设立研究项目，开展了相应的监管科学研究工作。
（一） 通过细胞生长和成熟途径预测用于修复受损组织和结构的细胞和组织产品的安全性和有效性。
研究问题：成功开发含有活细胞的新型生物产品的一个主要障碍是在如何测试这些产品以确保其安全和有效方面存在很大的不确定性。
研究目标：该研究的目标是确定控制细胞命运决定的关键信号和信号途径，以便开发改进的方法，对实验性细胞产品进行分析评估，既要有过程控制，又要有可靠预测产品性能的发布规范。
研究过程：FDA工作组通过开展有关实验，已经发现了几种作为控制细胞分化的信号的蛋白质。首先，使用各种方法确定这些信号，以及对这些途径和它们如何控制组织和器官发育进行基于计算机的数学分析。然后，测试个别分子过度表达（分子数量过多）、在错误的地方表达或表达不足的影响。最终，明确信号分子的作用，以及影响关键环节的信息。
该研究计划利用脊椎动物的胚胎学模型，该模型对于确定控制修复和再生的关键生物机制以及它们之间的相互作用特别有用。
研究成果：该研究组一是已经确定了几个有助于控制关节形态发生、血液发育和神经系统形成等过程的分子；二是发现了在脊椎动物的关节、眼睛、甚至整个身体计划等复杂结构的形成过程中，不同的蛋白质合作实现对组织和器官发育的精确定位控制的方式；三是确定了新的蛋白质和已知蛋白质的新功能；四是对骨形态发生蛋白和信号传导途径的控制提供了新的见解。其中一些分子正在被评估为治疗产品、测试细胞产品的生物标志物，或用于组织工程的试剂。
（二） 开发衡量组织工程产品安全性和有效性的方法
研究问题：研究决定细胞如何成熟并有助于形成器官和组织的关键过程。
研究目标：识别和理解分子信号，以帮助我们预测一个细胞在被施用到病人身上后将如何发挥作用。特别是了解那些决定一个细胞是保持不成熟并继续繁殖，还是停止分裂并成熟为在体内执行特定功能的细胞的分子信号。
研究过程：工作组在转基因小鼠模型和人类干细胞中进行研究。工作组开发了基因工程小鼠，其中这些分子可以在某些刺激下被打开或关闭。这使我们能够研究在组织修复和器官发育过程中何时需要这些信号。由于小鼠的器官发育与人类非常相似，我们的实验室以小鼠为模型，研究组织如何成熟以及生物信号如何决定体内细胞的命运。
四、基于FDA监管方式的思考
（一）畅通小范围试点到正常使用注册申报道路。FDA对于创新产品持开放的态度，在严重疾病或小范围内出台快速审批政策进行试点，然后待监管政策及技术逐步完善后再在全社会面进行推广使用。该方式可更好的衔接创新产品成果转化的过程，同时给企业研发创新产品带来动力。
（二）多渠道多方式鼓励创新产品研发。FDA对于创新产品，除通过建立基金、畅通咨询通道外，在考虑其安全有效性的同时，充分考虑产品研发、生产等过程中可能遇到的问题，并出台相应的鼓励政策和实施建议，如临床试验阶段样本数量少可通过统一规范利用科研临床的有关数据。该方式从多维度、多渠道切实保障创新产品研发的渠道，打通多个环节可能存在的障碍，保证创新产品顺利推出。
（三）积极开展监管科学研究。当出现创新产品的时候，FDA会迅速组织有关机构开展针对创新产品的评价和测试方法的监管研究工作，在保证创新产品能尽快上市使用的同时，研发出更加快速、高效和准确的安全有效评估方法。
参考文献：
[1] Remarks to the Jax Forum - 10/24/2018 | FDA
[2] Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/P's)
[3] Tissue & Tissue Products | FDA
[4] FDA Regulation of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/P's) Product List | FDA
[5] Tissue and Tissue Product Questions and Answers | FDA
[6] Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions; Draft Guidance for Industry (informa.com)
[7] Evaluation of Devices Used with Regenerative Medicine Advanced Therapies; Guidance for Industry (fda.gov)
[8] Predicting the Safety and Efficacy of Cell and Tissue Products Used for Repair of Damaged Tissue and Structures through Cell Growth and Maturation Pathways | FDA
[9] Developing Ways to Measure Safety and Efficacy for Tissue-engineered Products | FDA
器械大湾区分中心 彭谱 朱鹏志 供稿
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